Potentiels anticancéreux d’Artemisia annua

Recensement des études sur les potentiels anticancéreux d’Artemisia annua. Les études sont présentées selon l’ordre de leur parution.

Potentiels anticancéreux d’Artemisia annua

Introduction

Premières études

Dès le début des années 1990, des chercheurs chinois ont montré in vitro que l’artémisinine et certains de ses dérivés possédaient des propriétés antitumorales et que les terpénoïdes et flavonoïdes d’Artemisia annua exerçaient une activité cytotoxique sur des lignées cellulaires cancéreuses. (Sun W.C 1992 ; Zheng GQ., 1994)

Propriétés de la combinaison « dérivés de l’artémisinine + holotransférine »

Plusieurs études de Narendra P. Singh, Henri Lai et leurs collaborateurs ont exploré la capacité des dérivés de l’artémisinine à éliminer de manière sélective les cellules cancéreuses lorsque leur concentration en fer est augmentée. Les chercheurs ont montré que cette augmentation peut être facilement réalisée via une protéine comme l’holotransferrine qui circule dans le plasma et délivre le fer dans les tissus périphériques. Ils ont démontré la constance de cet effet sur différentes lignées cellulaires cancéreuses. D’autres équipes de chercheurs ont confirmé ces résultats. (Narendra P. Singh et Henri Lai 1995, JC Moore et al. 1995 ; 2001, 2005 ; Narendra P. Singh et Krishna B. Verma, 2002 ; Thomas Efferth et al (2004) ; Firestone GL, Sundar SN (2009) ; Colm Morrissey 2010)

Les propriétés anticancéreuses de dérivés de l’artémisinine, en particulier de l’artésunate, ont été testées sur les cellules de différents types de cancer :

• cancer du poumon (Zhu-Yi Zhang 2008, Mi YJ et al. 2015)
• leucémie (Sun W.C. et al 1992)
• cancer du côlon (Thomas Efferth et al. 2003)
• cancer colorectal (Lin-Na Li et al 2007, 2008 ; Sanjeev Krishna et al. 2014)
• cancer de la prostate (Friedrich-Wilhelm Michaelsen et al. 2015)
• cancer de l’estomac (Xiang Zhou et al. 2013)
• cancer du foie (Zhongguo Zhong Yao Za Zhi et al. 2001 ; Yves-Paul Vandewyncke et al. 2014)
• cancer du système nerveux central (Richard E Kast et al. 2014
• cancer du sein (Narendra P. Singh & Henry Lai, 2001, 2006 ; Miriam König et al. 2016)
• cancer du col de l’utérus (F.H. Jansen 2011 ; Luo J et al 2014)
• cancer du pancréas (Ji-Hui Du et al 2009)
• cancer du rein... (Da Eun Jeong et al 2015)
• cancer endométrial (Kalvin Q Tran et al. 2014)
• cancer spinocellulaire oral (Eiky Yamachika et al. 2004)
• cancer des ovaires (Anthony McDowell et al 2021)

Vers une nouvelle forme de chimiothérapie ?

Plusieurs études ont ainsi suggéré, au début des années 2000 que l’identification des propriétés anticancéreuses de l’artémisinine et certains de ses dérivés synthétiques comme la dihydroartémisinine l’artésunate et l’artéméther ouvrait la possibilité d’une forme de chimiothérapie non toxique. (Thomas Efferth et al 2001 ; Narendra P. Singh & Henry C. Lai 2004, 2006 ; Elisabetta Buommino 2008 ; Firestone GL et Sundar SN, 2009 ; Colm Morrissey, 2010).
Cette hypothèse a été testée in vivo (Henry Lai, Narendra P. Singh 2005) ; Il n’y a pas eu d’essai clinique, et un seul rapport de cas a été publié (Narendra P. Singh, Krishna B. Verma 2002)

Mécanismes d’action anticancéreux des dérivés de l’artémisinine

Plusieurs études ont exploré les mécanismes d’action anticancéreux des dérivés de l’artémisinine, sur l’apoptose des cellules, l’angiogenèse, l’inhibition de la prolifération cellulaire. (JC Moore et al 1995 ; Thomas Efferth et al 2003, 2004 ; He Q., Shi J. et al 2010)

Les dérivés de l’artémisinine s’avèrent avoir des modes d’actions multi-spécifiques avec des cibles multiples (Thomas Efferth et al 2005, J. Li, T. Casteels et al 2017 ; T.G. Berger et al 2005 ; T. Eichhorn 2012)

Essais cliniques de dérivés de l’artémisinine

Des essais cliniques ont éprouvés l’efficacité anticancéreuses de l’artésunate (Z.Y. Zhang et al. 2008 ;F.H. Jansenet al. 2011 ; S. Krishna et al. 2015 ; König M et la 2016 ; Von Hagens C. et al, 2017 et 2019 ; Deeken J. F et al 2018).

Actions anticancéreuses d’autres composés actifs d’Artemisia annua

D’autres études ont montré que l’artémisinine n’était pas le seul principe actif anticancéreux d’Artemisia annua :

- les coumarines et notamment la scopolétine ont des effets antioxydants et antitumoraux en agissant sur la régulation immunitaire, la croissance et la différenciation des cellules, l’angiogenèse ; (Xiaoxin X. Zhu et al, 2013 ; Ean-Jeong Seo et al 2016) ;
- le chrysosplénol D, l’arteannuin B et la casticine, ont inhibé la viabilité des cellules cancéreuses du sein MDA-MB-231 Sophia J.Lang (2019)
- les flavonoïdes des feuilles ont non seulement un effet immunomodulateur et antioxydant, mais ils « synergisent » également les effets de l’artémisinine contre les cellules cancéreuses (Zheng GQ, 1994) ; Ferreira JF et al, 2010) .Tout comme les lactones sesquiterpéniques, les flavonoïdes inhibent les médiateurs immunitaires de l’angiogenèse. (Xiaoxin X. Zhu , 2013)

Études du potentiel anticancéreux d’extraits bruts de la plante elle-même

La première étude portant sur le potentiel anticancéreux de l’armoise annuelle elle-même a été publiée en 2011 par Narendra P. Singh et son équipe qui ont évalué l’effet anticancéreux d’extraits éthanoliques de feuilles d’Artemisia annua d’origine brésilienne et chinoise sur des cellules normales et cancéreuses en le comparant à l’effet jusqu’alors bien étudié de la dihydroartémisinine.

Si le dérivé de l’artémisinine a eu un effet supérieur, les chercheurs relèvent aussi que les deux extraits d’Artemisia annua testés ont eu une capacité antioxydante élevée et ont exercé cytotoxicité significative envers les cellules cancéreuses.
En 2014, Elmar Breuer et Thomas Efferth ont rapporté le succès de l’utilisation de capsule de poudre d’Artemisia annua pour traiter les sarcomes de trois chiens et d’un chat. L’extrait a été administré après ablation chirurgicale de la tumeur. Artemisia annua a été bien tolérée sans effets secondaires notables. Le chat et un des chiens ont survécu respectivement 40 et 37 mois sans rechute tumorale. La rémission a été complète pour les deux autres chiens qui étaient toujours en vie après 39 et 26 mois.
Friedrich-Wilhelm Michaelsen et al ont montré en 2015, qu’un traitement à long terme avec des capsules d’Artemisia annua combiné à un traitement à court terme au bicalitumide, avait entraîné une régression considérable d’un carcinome avancé et métastasé de la prostate.

En 2019, Dina J. Rassiasa & Pamela J. Weathers ont exposé l’effet de la poudre d’Artemisia annua sur des cellules tumorales humaines du cancer du poumon « non à petites cellules », un sous-type majeur de cancer du poumon dont le pronostic est généralement mauvais. Les chercheurs ont comparé l’efficacité respective des extraits végétaux et de l’artésunate à induire une cytotoxicité dans les cellules cancéreuses et à inhiber la croissance tumorale de ce type de cancer.

L’étude à montré que les feuilles séchées d’Artemisia pouvaient être considérées comme étant au moins aussi efficaces que l’Artésunate concernant leur capacité à induire une cytotoxicité sélective dans les cellules de ce type de cancer et comme supérieure quant au potentiel d’inhibition de la croissance tumorale. Cette recherche a démontré l’efficacité des feuilles sèches d’Artemisia annua et les différences de mode d’action de l’extrait de feuilles sèches et de l’Artésunate. Pour Dina J. Rassiasa & Pamela J. Weathers, cette comparaison suggère que les feuilles sèches d’Artemisia annua posséderaient les qualités d’un nouveau traitement pour les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules et pourraient s’avérer utiles pour le traitement d’autres formes de cancer.

Cette potentielle thérapeutique n’a pas à ce jour été éprouvée par des études cliniques et aucun rapport de cas n’a été publié.

Recension des études sur les activités anticancéreuses d’Artemisia annua et ses composés

1992

Sun W.C., Han, J.X.,Yang, W.Y.,Deng, D.A. and Yue,
X.F. (1992)
Antitumor activities of 4 derivatives of artemisic acid and artemisinin B in vitro
Chung-Kuo-Yao-Li-Hsueh-Pao, 13, 541-543.

Article en chinois

Sun W.C et al on étudié les cytotoxicités de deux dérivés de l’artémisinine B et de deux dérivés de l’acide artémisique. À la concentration de 5 microgrammes.ml-1, les taux d’inhibition de ces quatre composés contre la lignée cellulaire de leucémie murine P388 étaient supérieurs à 85 %.
Lorsqu’ils ont été testés contre la lignée cellulaire d’hépatome humain SMMC-7721 à 25 microgrammes.ml-1, les taux d’inhibition des composés A, B, C et D se sont avérés être respectivement de 92,3 %, 96,9 %, 84 % et 82,1 %, et de 27 %, 8 %, 37,8 % et 1,7 % contre la lignée cellulaire pulmonaire embryonnaire humaine normale WI-38. Ces quatre composés ont tous montré un taux d’inhibition de 100% contre la lignée cellulaire de cancer gastrique humain SGC-7901 à 50 microgrammes.ml-1.

Résumé publié en anglais

The cytotoxicities of 2 derivatives of artemisinin B and 2 derivatives of artemisic acid (designated as Compound A, B, C, and D) were investigated, using trypan blue dye exclusion test and colony-forming units assay. At the concentration of 5 micrograms.ml-1, the inhibition rates of these 4 compounds against murine leukemia cell line P388 were > 85%. When tested against human hepatoma cell line SMMC-7721 at 25 micrograms.ml-1, the inhibition rates of Compound A, B, C, and D were found to be 92.3%, 96.9%, 84%, and 82.1%, respectively, and 27%, 8%, 37.8%, 1.7% against normal human embryonic lung cell line WI-38, respectively. These 4 compounds all showed an inhibition rate of 100% against human gastric cancer cell line SGC-7901 at 50 micrograms.ml-1.

1994

Zheng GQ.
Cytotoxic terpenoids and flavonoids from Artemisia annua
Planta Med. 1994 Feb ;60(1):54-7. doi : 10.1055/s-2006-959408. PMID : 8134418.

Article non disponible

L’activité cytotoxique de neuf terpénoïdes et flavonoïdes isolés d’Artemisia annua a été évaluée in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales humaines.
Les composés testés étaient l’artémisinine, la désoxyartémisinine, l’acide artémisinique, l’arteannuin-B, le stigmastérol, la friedeline, le friedelan-3 beta-ol, l’artémetine et l’éther 6,7,3’,4’-tétraméthylique de la quercétagétine. Des triterpénoïdes de type friedelane ont été isolés pour la première fois de cette plante.
L’artémisinine et l’éther 6,7,3’,4’-tétraméthylique de la quercétagétine ont montré une cytotoxicité significative contre les cellules tumorales P-388, A-549, HT-29, MCF-7 et KB

Résumé publié

The cytotoxic activity of nine terpenoids and flavonoids isolated from Artemisia annua was tested in vitro on several human tumor cell lines. These compounds are artemisinin, deoxyartemisinin, artemisinic acid, arteannuin-B, stigmasterol, friedelin, friedelan-3 beta-ol, artemetin, and quercetagetin 6,7,3’,4’-tetramethyl ether. Friedelane-type triterpenoids were isolated for the first time from this plant. Artemisinin and quercetagetin 6,7,3’,4’-tetramethyl ether showed significant cytotoxicity against P-388, A-549, HT-29, MCF-7, and KB tumor cells.

1995

Narendra P. Singh, Henry Lai
Selective cancer cell cytotoxicity from exposure to dihydroartemisinin and holotransferrin
Cancer Lett 1995 ; 91 : 41-46.

L’artémisinine a un effet puissant sur les parasites du paludisme résistants à la chloroquine. La molécule d’artémisinine contient un pont endoperoxyde qui peut être induit par le fer pour former des radicaux libres. Son action antipaludique est due à sa réaction avec le fer contenu dans les molécules d’hème libres du parasite du paludisme, avec la génération de radicaux libres conduisant à la destruction cellulaire. La présente étude tire parti de cette propriété de l’artémisinine et la cible vers les cellules cancéreuses avec holotransferrine, c’est-à-dire une transferrine contenant du fer.
L’exposition de cellules de la leucémie humaine à l’action combinée à l’holotransferrine et à la dihydroartémisinine, un métabolite actif plus soluble dans l’eau que l’artémisinine, peut provoquer une destruction rapide des cellules cancéreuses.
L’incubation avec l’holotransferrine ou la dihydroartémisinine seule était nettement moins efficace. Une mort cellulaire significativement moindre a été observée lorsque des lymphocytes humains normaux ont été exposés à la combinaison de l’holotransferrine et la dihydroartémisinine. L’analyse des fonctions dose-réponse montre que la combinaison est environ 100 fois plus efficace sur les cellules molt-4 que sur les lymphocytes humains normaux.
L’administration de cette combinaison pourrait constituer une nouvelle approche pour le traitement du cancer.

Résumé publié

Rapid cell death, as evidenced by a decrease in cell counts, was observed when molt4 lymphoblastoid cells, a human leukemia cell line, were exposed to holotransferrin (12 µM) and dihydroartemisinin (1-200 µM). Incubation with either compound alone was signifkantly less effective. Significantly less cell death was observed when normal btrmart lymphocytes were exposed to a combination of these 2 drugs. Probit analysis of dose-response functions &tows that the drug combination is approximately 100 times more effective on molt-4 cells than lymphocytes (LDg for moh-4 and lymphocytes were 2.59 µM and 230 µM, respectively). This drug combination may provide a novel approach for cancer treatment.
Keywords : Molt4 lymphoblastoid cells ; Lymphocytes ; Holotransferrin ; Dihydroartemisinin

2001

Narendra P. Singh, Henry Lai
Selective toxicity of dihydroartemisinin and holotransferrin toward human breast cancer cells
Life Sciences 70 (2001) 49–56

Étude in vitro

Avec la publication de cet article, Narendra P. Singh et Henry Lai, poursuivent la recherche dont les résultats ont été publiés en 1995 (Selective cancer cell cytotoxicity from exposure to dihydroartemisinin and holotransferrin ). Cette précédente étude avait mis en évidence la cytotoxicité sélective de la combinaison dihydroartémisinine / holotransferrine sur des cellules de leucémie humaine. Dans la présente étude ils ont évalué, dans la présente étude la cytotoxicité sélective de la dihydroartémisinine et de l’holotransferrine sur des cellules cancéreuses du sein humain.
Ils rapportent qu’après incubation avec de l’holotransferrine, qui augmente la concentration de fer ferreux dans les cellules cancéreuses, la dihydroartémisinine, analogue de l’artémisinine, tue efficacement un type de cellule cancéreuse du sein humain résistant aux radiations in vitro.
Le même traitement a eu beaucoup moins d’effet sur les cellules mammaires humaines normales.
Puisqu’il est relativement facile d’augmenter la teneur en fer à l’intérieur des cellules cancéreuses in vivo, l’administration de médicaments analogues à l’artémisinine et de composés intracellulaires augmentant la teneur en fer pourrait constituer un traitement simple, efficace et économique du cancer.

Résumé publié

Artemisinin becomes cytotoxic in the presence of ferrous iron. Since iron influx is high in cancer cells, artemisinin and its analogs selectively kill cancer cells under conditions that increase intracellular iron concentrations. We report here that after incubation with holotransferrin, which increases the concentration of ferrous iron in cancer cells, dihydroartemisinin, an analog of artemisinin, effectively killed a type of radiation-resistant human breast cancer cell in vitro. The same treatment had considerably less effect on normal human breast cells. Since it is relatively easy to increase the iron content inside cancer cells in vivo, administration of artemisinin-like drugs and intracellular iron-enhancing compounds may be a simple, effective, and economical treatment for cancer.

Keywords : Human breast cancer cells ; Dihydroartemisinin ; Holotransferrin

2002

Narendra P. Singh, Krishna B. Verma
Case report of a laryngeal squamous cell carcinoma treated with artesunate
Archive of Oncology 2002 ;10(4):279-80.

Rapport de cas

Le potentiel de destruction des cellules cancéreuses par des dérivés de l’artémisinine extraite d’Artemisia annua a été démontré in vitro et in vivo sur des animal. Ce rapport de cas décrit le traitement d’un patient atteint d’un carcinome épidermoïde laryngé par l’artésunate, un analogue hydrosoluble de l’artémisinine. Des injections et des comprimés d’artésunate ont été administrés au patient sur une période de neuf mois. La tumeur a été réduite de manière significative (de 70 %) après deux mois de traitement. Globalement, le traitement à l’artésunate du patient a permis de prolonger et d’améliorer sa qualité de vie. L’artémisinine et ses analogues sont prometteurs pour la thérapie du cancer.

Résumé publié

This present report describes the treatment of a laryngeal squamous cell carcinoma patient with the water-soluble artemisinin analog, artesunate. Artemisinin is a novel anti-cancer drug with demonstrated results in killing cancer cells. Artesunate injections and tablets were administered to the patient over a period of nine months. The tumor was significantly reduced (by 70%) after two months of treatment. Overall, the artesunate treatment of the patient was beneficial in prolonging and improving the quality of life. Artemisinin and its analogs offer promise for cancer therapy.

2003

Efferth, T., Sauerbrey, A., Olbrich, A., Gebhart, E., Rauch, P., Weber, H.O., Hengstler, J.G., Halatsch, M.-E., Volm, M., Tew, K.D.
Molecular modes of action of artesunate in tumor cell lines.
Molecular Pharmacology volume 64, issue 2, 382–394. (2003)

L’action cytotoxique profonde de l’artésunate a été identifiée contre 55 lignées de cellules cancéreuses. Les concentrations inhibitrices médianes (IC50) pour l’artésunate étaient significativement corrélées aux temps de doublement des cellules et à la proportion de cellules dans les phases G0/G1 ou S du cycle cellulaire. [La plupart des cellules de l’organisme sont en phase G0, stade quiescent de non-division, c’est-à-dire qu’elles sont hors du cycle cellulaire. Pour entrer en prolifération, elles doivent passer en G1 puis continuer une progression normale du cycle cellulaire.]
Les données d’expression de l’ARN messager de 465 gènes obtenues par hybridation sur microarrays ont été sélectionné à partir de la base de données du National Cancer Institute des États-Unis. Ces gènes appartiennent à différentes catégories biologiques (gènes de résistance aux médicaments, gènes de réponse et de réparation des lésions de l’ADN, oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs, gènes régulant l’apoptose, gènes associés à la prolifération, cytokines et gènes associés aux cytokines). L’expression constitutive de 12 % des gènes (54 sur 465) était significativement corrélée aux valeurs de concentration inhibitrices médianes pour les l’artésunate. L’analyse hiérarchique des clusters de ces 12 gènes a permis de différencier les clusters avec les lignées cellulaires sensibles ou résistantes à l’artésunate. Pour une validation exemplaire, des lignées cellulaires transduites avec 3 des 12 gènes ont été utilisées pour prouver une relation causale. Les ADN complémentaires du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) muté par délétion et de la gamma-glutamylcystéine synthétase ont augmenté la résistance à l’artésunate. L’expression conditionnelle du gène CDC25A à l’aide d’un vecteur d’expression répresseur de la tétracycline a augmenté la sensibilité à l’artésunate. Les cellules multirésistantes exprimant de manière différentielle les gènes MDR1, MRP1 ou BCRP ne présentaient pas de résistance croisée à l’artésunate. L’artésunate agit via des voies dépendantes et indépendantes de p53 dans des cellules de carcinome du côlon isogéniques p53+/+ p21WAF1/CIP1+/+, p53-/- p21WAF1/CIP1+/+ et p53+/+ p21WAF1/CIP1-/-.

Résumé publié

A profound cytotoxic action of the antimalarial, artesunate (ART), was identified against 55 cancer cell lines of the U.S. National Cancer Institute (NCI). The 50% inhibition concentrations (IC50 values) for ART correlated significantly to the cell doubling times (P = 0.00132) and the portion of cells in the G0/G1 (P = 0.02244) or S cell cycle phases (P = 0.03567). We selected mRNA expression data of 465 genes obtained by microarray hybridization from the NCI data base. These genes belong to different biological categories (drug resistance genes, DNA damage response and repair genes, oncogenes and tumor suppressor genes, apoptosis-regulating genes, proliferation-associated genes, and cytokines and cytokine-associated genes). The constitutive expression of 54 of 465 (=12%) genes correlated significantly to the IC50 values for ART. Hierarchical cluster analysis of these 12 genes allowed the differentiation of clusters with ART-sensitive or ART-resistant cell lines (P = 0.00017). For exemplary validation, cell lines transduced with 3 of the 12 genes were used to prove a causative relationship. The cDNAs for a deletion-mutated epidermal growth factor receptor (EGFR) and for gamma-glutamylcysteine synthetase increased resistance to ART. The conditional expression of the CDC25A gene using a tetracycline repressor expression vector increased sensitivity toward ART. Multidrug-resistant cells differentially expressing the MDR1, MRP1, or BCRP genes were not cross-resistant to ART. ART acts via p53-dependent and- independent pathways in isogenic p53+/+ p21WAF1/CIP1+/+, p53-/- p21WAF1/CIP1+/+, and p53+/+ p21WAF1/CIP1-/- colon carcinoma cells.

2004

Narendra P. Singh & Henry C. Lai
Artemisinin induces apoptosis in human cancer cells
Anticancer Research 24 : 2277-2280 (2004)

Étude in vitro

L’artémisinine est un composé chimique extrait de la plante Artemisia annua L. Il a été démontré qu’elle tue sélectivement les cellules cancéreuses in vitro et qu’elle retarde la croissance des fibrosarcomes implantés chez les rats.
Dans la présente recherche, Narendra P. Singh & Henry C. Lai ont étudié le mécanisme de cytotoxicité de dihydroartémisinine, analogue de l’artémisinine sur des cellules cancéreuses.
Les cellules cancéreuses Molt-4 ont d’abord été incubées avec de l’holotransferrine humaine pendant une heure. Ceci a permis d’augmenter l’apport en fer aux cellules. Les cellules ont ensuite été transférées et ont incubé dans un milieu contenant de la dihydroartémisinine. D’autres échantillons de culture ont été traités avec l’holotransferrine seule et des échantillons témoins ont été testés sans traitement par l’holotransferrine ou la dihydroartémisinine. Les cellules ont été comptées et le test de diffusion de l’ADN a été utilisé pour évaluer l’apoptose et la nécrose dans chaque échantillon à 0 h et à 1, 2, 4 et 8 h d’incubation.
Le traitement à la dihydroartémisinine a significativement diminué le nombre de cellules cancéreuses et augmenté la proportion d’apoptose dans les cellules cancéreuses par rapport aux contrôles ). L’ajout d’holotransferrine a encore réduit de manière plus significative le nombre de cellules et augmenté l’apoptose. Aucune cellule nécrotique n’a été observée.
Cette induction rapide de l’apoptose dans les cellules cancéreuses après traitement par la dihydroartémisinine indique que l’artémisinine et ses analogues pourraient être des agents anticancéreux peu coûteux et efficaces

Résumé publié

Background : Artemisinin is a chemical compound extracted from the wormwood plant, Artemisia annua L. It has been shown to selectively kill cancer cells in vitro and retard the growth of implanted fibrosarcoma tumors in rats. In the present research, we investigated its mechanism of cytotoxicity to cancer cells.

Materials and Methods : Molt-4 cells, in complete RPMI- 1640 medium, were first incubated with 12 ÌM of human holotransferrin at 37ÆC in a humid atmosphere of 5% CO2 for one hour. This enhanced the iron supply to the cells. The cells were then pelleted and transferred to a complete RPMI-1640 containing 200 ÌM of an analog dihydroartemisinin (DHA) and incubation was started (0 h). In addition, some culture samples were treated with holotransferrin alone and some (controls) were assayed without neither holotransferrin nor DHA treatment. Cells were counted and DNA diffusion assay was used to evaluate apoptosis and necrosis in each sample at 0 h and at 1, 2, 4 and 8 h of incubation.

Results : DHA treatment significantly decreased cell counts and increased the proportion of apoptosis in cancer cells compared to controls. Addition of holotransferrin significantly further decreased cell counts and increased apoptosis. No necrotic cells were observed.

Conclusion : This rapid induction of apoptosis in cancer cells after treatment with DHA indicates that artemisinin and its analogs may be inexpensive and effective cancer agents.

Yizhong Caia, Qiong Luob, Mei Sunc, Harold Corkea
Antioxidant activity and phenolic compounds of 112 traditional Chinese medicinal plants associated with anticancer
Life Sciences 74 (2004) 2157–2184

Revue

La prévention et le traitement du cancer par les médecines traditionnelles chinoises suscitent un intérêt croissant. Cette étude caractérise l’activité antioxydante et les composés phénoliques des plantes médicinales traditionnelles chinoises associées à l’anticancer, comprenant 112 espèces de 50 familles de plantes. La méthode améliorée ABTS . + a été utilisée pour évaluer systématiquement la capacité antioxydante totale (capacité antioxydante équivalente de Trolox, TEAC) des extraits médicinaux. Les valeurs TEAC et le contenu phénolique total pour les extraits méthanoliques des herbes variaient de 46,7 à 17 323 Amol Trolox équivalent/100 g de poids sec (DW), et de 0,22 à 50,3 g d’acide gallique équivalent/100 g DW, respectivement. Une relation linéaire positive et significative entre l’activité antioxydante et le contenu phénolique total (toutes les valeurs R2z0,95) a montré que les composés phénoliques étaient les composants antioxydants dominants dans les herbes médicinales testées. Les principaux types de composés phénoliques de la plupart des herbes testées ont été identifiés et analysés au préalable, et comprennent principalement des acides phénoliques, des flavonoïdes, des tanins, des coumarines, des lignanes, des quinones, des stilbènes et des curcuminoïdes. Ces plantes médicinales présentaient une activité antioxydante bien plus forte et contenaient des niveaux de composés phénoliques bien plus élevés que les légumes et les fruits courants. Les plantes médicinales traditionnelles chinoises associées à l’anticancéreux pourraient être des sources potentielles d’antioxydants naturels puissants et d’agents chimiopréventifs bénéfiques.

Résumé publié

Cancer prevention and treatment using traditional Chinese medicines have attracted increasing interest. This study characterizes antioxidant activity and phenolic compounds of traditional Chinese medicinal plants associated with anticancer, comprising 112 species from 50 plant families. The improved ABTS . + method was used to systematically assess the total antioxidant capacity (Trolox equivalent antioxidant capacity, TEAC) of the medicinal extracts. The TEAC values and total phenolic content for methanolic extracts of herbs ranged from 46.7 to 17,323 Amol Trolox equivalent/100 g dry weight (DW), and from 0.22 to 50.3 g of gallic acid equivalent/100 g DW, respectively. A positive, significant linear relationship between antioxidant activity and total phenolic content (all R2 valuesz0.95) showed that phenolic compounds were the dominant antioxidant components in the tested medicinal herbs. Major types of phenolic compounds from most of the tested herbs were preliminarily identified and analyzed, and mainly included phenolic acids, flavonoids, tannins, coumarins, lignans, quinones, stilbenes, and curcuminoids. These medicinal herbs exhibited far stronger antioxidant activity and contained significantly higher levels of phenolics than common vegetables and fruits. Traditional Chinese medicinal plants associated with anticancer might be potential sources of potent natural antioxidants and beneficial chemopreventive agents. D 2003 Published by Elsevier Inc. Keywords : Antioxidant activity ; Phenolic compounds ; Anticancer ; Traditional Chinese Medicines ; ABTS ; Phenolic acids ; Flavonoids ; Tannins ; Quinones ; Free radical

Efferth, T., Benakis, A., Romero, M.R., Tomicic, M., Rauh, R., Steinbach, D., Häfer, R., Stamminger, T., Oesch, F., Kaina, B., 2004.
Enhancement of cytotoxicity of artemisinins toward cancer cells by ferrous iron
Free Radical Biology and Medicine, volume 37, issue 7, 998–1009 (2004).

L’activation de la liaison peroxyde des artémisinines par l’atome de fer du groupement hème est supposée générer les espèces radicalaires de l’oxygène responsables de leur activité antipaludique. Nous avons analysé le rôle du fer dans la cytotoxicité des artémisinines envers les cellules tumorales. Le Ferro sanol® (préparation à base de fer destinée au traitement de la carence en fer sanguin) et la transferrine ont augmenté la cytotoxicité de l’artésunate libre, de l’artésunate microencapsulé dans de la maltosyl-bêta-cyclodextrine et de l’artémisinine envers les cellules de leucémie et d’astrocytome testés de 1,5 à 10,3 fois par rapport à celle des artémisinines appliquées sans fer. L’inhibition de la croissance par l’artésunate et le fer ferreux était corrélée à l’induction de l’apoptose. L’artésunate et le fer ferreux n’ont pas induits de perturbations du cycle cellulaire. Les résultats observés confirment que les dérivés de l’artémisinine associé au fer ferreux peuvent affecter davantage les cellules tumorales que les cellules normales.

Les concentrations inhibitrices médianes de huit dérivés différents de l’artémisinine dans 60 lignées cellulaires du National Cancer Institute des États-Unis ont été corrélées avec l’expression de l’ARN messager de 12 gènes impliqués dans l’absorption et le métabolisme du fer afin d’identifier les facteurs cellulaires sensibles au fer renforçant l’activité des artémisinines. Cela a mis en évidence l’aconitase mitochondriale et la céruloplasmine (ferroxidase).

Résumé publié

Iron(II) heme-mediated activation of the peroxide bond of artemisinins is thought to generate the radical oxygen species responsible for their antimalarial activity. We analyzed the role of ferrous iron in the cytotoxicity of artemisinins toward tumor cells. Iron(II)-glycine sulfate (Ferrosanol) and transferrin increased the cytotoxicity of free artesunate, artesunate microencapsulated in maltosyl-beta-cyclodextrin, and artemisinin toward CCRF-CEM leukemia and U373 astrocytoma cells 1.5- to 10.3-fold compared with that of artemisinins applied without iron. Growth inhibition by artesunate and ferrous iron correlated with induction of apoptosis. Cell cycle perturbations by artesunate and ferrous iron were not observed. Treatment of p53 wild-type TK6 and p53 mutated WTK1 lymphoblastic cells showed that mutational status of the tumor suppressor p53 did not influence sensitivity to artesunate. The effect of ferrous iron and transferrin was reversed by monoclonal antibody RVS10 against the transferrin receptor (TfR), which competes with transferrin for binding to TfR. CCRF-CEM and U373 cells expressed TfR in 95 and 48% of the cell population, respectively, whereas TfR expression in peripheral mononuclear blood cells of four healthy donors was confined to 0.4-1.3%. This indicates that artemisinins plus ferrous iron may affect tumor cells more than normal cells. The IC(50) values for a series of eight different artemisinin derivatives in 60 cell lines of the U.S. National Cancer Institute were correlated with the microarray mRNA expression of 12 genes involved in iron uptake and metabolism by Kendall’s tau test to identify iron-responsive cellular factors enhancing the activity of artemisinins. This pointed to mitochondrial aconitase and ceruloplasmin (ferroxidase).

2005

Henry Lai, Narendra P. Singh

Oral artemisinin prevents and delays the development of 7,12-dimethylbenz (a) anthracene (DMBA)-induced breast cancer in the rat
Cancer Letters 231 (2006) 43–48

Recherche in vivo

L’artémisinine et ses dérivés a déjà démontré sa cytotoxicité sélective envers les cellules cancéreuses in vitro. Dans la présente expérience, Firestone GL et Sundar SN ont étudié le potentiel de l’artémisinine à prévenir le développement du cancer du sein chez des rats.

Ces animaux ont d’abord été traités avec une dose orale unique (50 mg/kg) de 7,12-diméthylbenz(a)]anthracène, connue pour induire des tumeurs mammaires multiples.
À partir du jour suivant ce traitement cancérigène, un groupe de rates a reçu de la nourriture en poudre pour rats contenant 0,02 % d’artémisinine, tandis qu’un groupe témoin a reçu de la nourriture en poudre ordinaire. Les deux groupes de rates ont été surveillés pendant 40 semaines pour détecter la présence de tumeurs mammaires. L’artémisinine orale a retardé de manière significative et a empêché chez certains animaux le développement du cancer du sein pendant la période de surveillance (57% des animaux nourris à l’artémisinine contre 96% des témoins ont développé des tumeurs). Les tumeurs mammaires chez les rats nourris à l’artémisinine étaient en outre significativement moins nombreuses et de plus petite taille par rapport aux témoins.

L’artémisinine étant un composé relativement sûr qui ne provoque aucun effet secondaire connu, même à des doses orales élevées, les données actuelles indiquent que l’artémisinine pourrait être un agent puissant de prévention du cancer.

Résumé publié

Artemisinin, a compound isolated from the sweet wormwood Artemisia annua L., has previously been shown to have selective toxicity towards cancer cells in vitro. In the present experiment, we studied the potential of artemisinin to prevent breast cancer development in rats treated with a single oral dose (50 mg/kg) of 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA), known to induce multiple breast tumors. Starting from the day immediately after DMBA treatment, one group of rats was provided with a powdered rat-chow containing 0.02% artemisinin, whereas a control group was provided with plain powdered food. For 40 weeks, both groups of rats were monitored for breast tumors. Oral artemisinin significantly delayed (P < 002) and in some animals prevented (57% of artemisinin-fed versus 96% of the controls developed tumors, (P < 01) breast cancer development in the monitoring period. In addition, breast tumors in artemisinin-fed rats were significantly fewer (P !.002) and smaller in size (P < 05) when compared with controls. Since artemisinin is a relatively safe compound that causes no known side effects even at high oral doses, the present data indicate that artemisinin may be a potent cancer-chemoprevention agent.

Keywords : Artemisinin ; Daily oral intake ; Breast cancer ; Prevention

2007

Lin-Na Li, Hua-Dong Zhang, Shou-Jun Yuan, Zeng-Yue Tian, Lin Wang, Zhi-Xian Sun

Artesunate attenuates the growth of human colorectal carcinoma

and inhibits hyperactive Wnt/beta-catenin pathway

Int J Cancer. 2007 ; 121:1360–1365

L’artésunate, agent antipaludéen remarquable, a également inhibé la croissance du cancer colorectal humain. Comme le montrent le test MTT, l’analyse de l’apoptose par cytométrie en flux et l’analyse par immunofluorescence indirecte du marqueur Ki67 associé à la prolifération, l’ART a supprimé la prolifération et favorisé l’apoptose des cellules cancéreuses colorectales de manière dose-dépendante. En outre, l’analyse par immunofluorescence de la bêta-caténine et l’analyse par RT-PCR des gènes cibles de la Wnt/bêta-caténine ont montré que l’ART transférait la bêta-caténine du noyau aux jonctions adhérentes de la membrane et réduisait la transcription médiée par la bêta-caténine. Ces résultats suggèrent que l’activité anticancéreuse de l’ART est corrélée à l’inhibition de la voie de signalisation hyperactive Wnt/beta-caténine. In vivo, l’ART a significativement ralenti la croissance des xénogreffes de tumeurs colorectales. L’imagerie bioluminescente a également révélé que l’ART diminuait l’activité physiologique des xénogreffes de tumeurs et retardait les métastases hépatiques spontanées. Ces effets antitumoraux étaient liés à la translocation membranaire de la bêta-caténine et à l’inhibition de l’activation sans restriction de la voie Wnt/bêta-caténine, ce qui a été confirmé par la coloration immunohistochimique des tissus tumoraux. Ces résultats et la faible toxicité connue sont des indices que l’ART pourrait être un médicament candidat prometteur pour le traitement du carcinome colorectal.

Résumé publié

Artesunate (ART), a remarkable antimalarial agent, also inhibited the growth of human colorectal carcinoma. As determined by MTT assay, flow cytometry analysis on apoptosis and indirect immunofluorescence analysis on the proliferation-associated marker Ki67, ART suppressed the proliferation and promoted the apoptosis of colorectal cancer cells in a dose-dependent manner. Furthermore, immunofluorescence analysis on beta-catenin and RT-PCR analysis on Wnt/beta-catenin target genes demonstrated ART translocated beta-catenin from nucleus to adherent junctions of membrane and reduced transcription mediated by beta-catenin. These results suggested the anticancer activity of ART correlated with the inhibition of hyperactive Wnt/beta-catenin signaling pathway. In vivo, ART significantly slowed the growth of colorectal tumor xenografts. Bioluminescent imaging also revealed that ART decreased the physiological activity of tumor xenografts and delayed spontaneous liver metastasis. These antitumor effects were related to the membranous translocation of beta-catenin and the inhibition of the unrestricted activation of Wnt/beta-catenin pathway, which was confirmed by the immunohistochemical staining of tumor tissues. These results and the known low toxicity are clues that ART might be a promising candidate drug for the treatment of colorectal carcinoma.

2008

Lin-Na Li, Hua-Dong Zhang, Shou-Jun Yuan, De-Xuan Yang, Lin Wang, Zhi-Xian Sun
Differential sensitivity of colorectal cancer cell lines to artesunate is associated with expression of beta-catenin and E-cadherin.
Eur J Pharmacol. 2008 Jun 24 ;588(1):1-8. doi : 10.1016/j.ejphar.2008.03.041. Epub 2008 Apr 3. PMID : 18448095.

Dans la présente étude, Lin-Na Li et al. ont comparé les effets anticancéreux de l’artésunate sur trois lignées cellulaires de cancer colorectal et analysé la relation entre la sensibilité au médicament et le phénotype malin des cellules tumorales.

Les résultats sont les suivants : la lignée cellulaire de cancer colorectal CLY était peu différenciée et présentait une accumulation nucléaire de bêta-caténine et une perte de E-cadhérine ; les cellules Lovo étaient modérément différenciées et présentaient une distribution cytoplasmique des deux protéines ; et les cellules HT-29 étaient bien différenciées et présentaient une localisation membranaire de ces protéines. De plus, tant in vitro qu’in vivo, les cellules CLY et Lovo peu ou moyennement différenciées étaient plus sensibles au traitement à l’artésunate que les HT-29 bien différenciées. En outre, la réponse sensible de CLY et Lovo à l’artésunate était associée à la translocation membranaire de la bêta-caténine et à l’augmentation de l’expression de l’E-cadhérine, ce qui indique respectivement l’inhibition de la voie de signalisation Wnt hyperactive et la réversion de la transition épithéliale-mésenchymateuse. En raison des rôles vitaux de la voie Wnt et de la transition épithéliale-mésenchymateuse dans la différenciation tumorale, nous avons pensé que l’artésunate pourrait favoriser la redifférenciation et l’apoptose des cellules cancéreuses colorectales par l’inhibition de la voie Wnt hyperactive et la réversion de la transition épithéliale-mésenchymateuse.

Résumé publié

Artesunate, a remarkable antimalarial agent, also reveals profound cytotoxic activity. In the present investigation, we compared the anticancer effects of artesunate on three colorectal cancer cell lines and analyzed the relationship between drug sensitivity and malignant phenotype of the tumor cells. The findings are as follows : poorly-differentiated was colorectal cancer cell line CLY showing nuclear beta-catenin accumulation and loss of E-cadherin ; moderately-differentiated were Lovo cells with cytoplasmic distribution of the two proteins ; and well-differentiated were HT-29 cells with membranous localization of them. Also, both in vitro and in vivo, poorly- or moderately-differentiated CLY and Lovo were more susceptible to artesunate treatment than well-differentiated HT-29. Furthermore, the sensitive response of CLY and Lovo to artesunate was associated with membranous translocation of beta-catenin and increased expression of E-cadherin, which indicated the inhibition of hyperactive Wnt signaling pathway and the reversion of the epithelial to mesenchymal transition, respectively. Due to the vital roles of Wnt pathway and the epithelial to mesenchymal transition in tumor differentiation, we thought artesunate could promote the re-differentiation and apoptosis of colorectal cancer cells by inhibition of hyperactive Wnt pathway and reversion of the epithelial to mesenchymal transition.

Zhu-Yi Zhang, Shi-Qing Yu, Li-Yun Miao, Xiao-Ying Huang, Xiao-Ping Zhang, Yu-Ping Zhu, Xiao-Hong Xia, Dan-Qi Li
Artesunate combined with vinorelbine plus cisplatin in treatment ofadvanced non-small cell lung cancer : a randomized controlled trial
ZhongXi Yi Jie He Xue Bao 6 (2008) 134–138.

Article en chinois non disponible

Essai clinique

Z.Y. Zhang et al rendent compte du premier essai clinique de l’artésunate dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules avancé. Ce rapport fait état de l’efficacité et de la toxicité de l’association standard vinorelbine et cisplatine avec ou sans injections intraveineuses d’artésunate (120 mg) pendant 8 jours. Chaque groupe de traitement était composé de 60 patients. Des améliorations statiquement significatives de la survie à court terme ont été mesurées. Le taux de contrôle de la maladie dans le groupe de l’essai (88,2%) était significativement plus élevé que celui du groupe témoin (72,7%) et le délai de progression des patients traités par ART (24 semaines) était significativement plus long que celui du groupe témoin (20 semaines). L’ART a été bien toléré et aucune toxicité accrue n’a été observée.

Résumé publié

Objective : To our knowledge, there has been no clinical report of artesunate in the treatment of lung cancer. This study was designed to compare the efficacy and toxicity of artesunate combined with NP (a chemotherapy regimen of vinorelbine and cisplatin) and NP alone in the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).

Methods : One hundred and twenty cases of advanced NSCLC were randomly divided into simple chemotherapy group (control group, n=60) and combined artesunare with chemotherapy group (trial group, n=60). Patients in the control group were treated with NP regimen, including vinorelbine (25 mg/m(2), once-a-day intravenous injection, at the 1st and 8th day) and cisplatin (25 mg/m(2), once-a day intravenous drip, at the 2nd to 4th day). Patients in the trial group were treated with the basal therapy NP (in the same method and doses as control group) and artesunate (120 mg, once-a-day intravenous injection, from the 1st day to 8th day, for 8 days). At least two 21-day-cycles of treatment were performed. The short-term survival rate, disease controlled rate (DCR), time to progression (TTP), mean survival time (MST) and 1-year survival rate were analyzed as the primary end points, and the toxicity and safety were estimated.

Results : There were no significant differences in the short-term survival rate, MST and 1-year survival rate between the trial group and the control group, which were 45.1% and 34.5%, 44 weeks and 45 weeks, 45.1% and 32.7%, respectively (P>0.05). The DCR of the trial group (88.2%) was significantly higher than that of the control group (72.7%) (P<0.05),> 0.05).

Conclusion : Artesunate can be used in the treatment of NSCLC. Artesunate combined with NP can elevate the short-term survival rate and prolong the TTP of patients with advanced NSCLC without extra side effects.

Jamin A. Willoughby Sr., Shyam N. Sunda, Mark Cheung, Antony S. Tin, Jaime Modiano and Gary L. Fireston
Artemisinin Blocks Prostate Cancer Growth and Cell Cycle Progression by Disrupting Sp1 Interactions with the Cyclin-dependent Kinase-4 (CDK4) Promoter and Inhibiting
CDK4 Gene Expression

THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 284, NO. 4, pp. 2203–2213, January 23, 2009

L’artémisinine, un composant naturel de l’Artemisia annua, est un puissant composé anti-paludisme dont on a récemment démontré les effets anti-prolifératifs sur un certain nombre de types de cellules cancéreuses humaines, bien que l’on sache peu de choses sur les mécanismes moléculaires de cette réponse. Nous avons observé que le traitement à l’artémisinine déclenche un arrêt strict du cycle cellulaire G1 des cellules cancéreuses de la prostate humaine LNCaP (carcinome des ganglions lymphatiques de la prostate) qui s’accompagne d’une régulation rapide à la baisse des niveaux de protéines et de transcription de CDK2 et CDK4. La transfection transitoire de plasmides rapporteurs de luciférase liés à un promoteur a révélé que l’artémisinine inhibe fortement l’activité des promoteurs de CDK2 et CDK4. Une analyse de délétion du promoteur de CDK4 a révélé une région de 231 pb sensible à l’artémisinine entre 1737 et 1506. Des mutations spécifiques au site ont révélé que le site Sp1 à 1531 était nécessaire pour la réactivité à l’artémisinine dans le contexte du promoteur CDK4. Des essais de liaison à l’ADN ainsi que des essais d’immunoprécipitation de la chromatine ont démontré que ce site de liaison Sp1 dans le promoteur CDK4 forme un complexe ADN-protéine spécifique sensible à l’artémisinine qui contient le facteur de transcription Sp1. L’artémisinine a réduit la phosphorylation de Sp1, et lorsque la déphosphorylation de Sp1 a été inhibée par le traitement des cellules avec l’acide okadaïque, un inhibiteur de phosphatase, la capacité de l’artémisinine à réguler à la baisse les interactions de Sp1 avec le promoteur CDK4 a été supprimée, rendant le promoteur CDK4 non sensible à l’artémisinine. Enfin, la surexpression de Sp1 a en grande partie inversé la régulation négative de l’activité du promoteur CDK4 par l’artémisinine et a partiellement inversé l’arrêt du cycle cellulaire. Dans l’ensemble, nos résultats démontrent qu’un événement clé dans les effets anti-prolifératifs de l’artémisinine sur les cellules cancéreuses de la prostate est la dérégulation transcriptionnelle de l’expression de CDK4 par la perturbation des interactions de Sp1 avec le promoteur de CDK4.

Résumé publié

Artemisinin, a naturally occurring component of Artemisia annua, or sweet wormwood, is a potent anti-malaria compound that has recently been shown to have anti-proliferative effects on a number of human cancer cell types, although little is know about the molecular mechanisms of this response. We have observed that artemisinin treatment triggers a stringent G1 cell cycle arrest of LNCaP (lymph node carcinoma of the prostate) human prostate cancer cells that is accompanied by a rapid down-regulation of CDK2 and CDK4 protein and transcript levels. Transient transfection with promoter-linked luciferase reporter plasmids revealed that artemisinin strongly inhibits CDK2 and CDK4 promoter activity. Deletion analysis of the CDK4 promoter revealed a 231-bp artemisinin-responsive region between - 1737 and -1506. Site-specific mutations revealed that the Sp1 site at -1531 was necessary for artemisinin responsiveness in the context of the CDK4 promoter. DNA binding assays as well as chromatin immunoprecipitation assays demonstrated that this Sp1-binding site in the CDK4 promoter forms a specific artemisinin-responsive DNA-protein complex that contains the Sp1 transcription factor. Artemisinin reduced phosphorylation of Sp1, and when dephosphorylation of Sp1 was inhibited by treatment of cells with the phosphatase inhibitor okadaic acid, the ability of artemisinin to down-regulate Sp1 interactions with the CDK4 promoter was ablated, rendering the CDK4 promoter unresponsive to artemisinin. Finally, overexpression of Sp1 mostly reversed the artemisinin downregulation of CDK4 promoter activity and partially reversed the cell cycle arrest. Taken together, our results demonstrate that a key event in the artemisinin anti-proliferative effects in prostate cancer cells is the transcriptional down-regulation of CDK4 expression by disruption of Sp1 interactions with the CDK4 promoter.

2009

Ji-Hui Du, Hou-De Zhang, Zhen-Jian Ma, Kun-Mei Ji
Artesunate induces oncosis-like cell death in vitro and has antitumor activity against pancreatic cancer xenografts in vivo.
Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Apr ;65(5):895-902. doi : 10.1007/s00280-009-1095-5. Epub 2009 Aug 19. PMID : 19690861 ; PMCID : PMC2824122.

Étude in vitro et in vivo

Le cancer du pancréas est très résistant aux agents chimiothérapeutiques actuellement disponibles. Moins de 5% des patients diagnostiqués avec cette maladie peuvent survivre au-delà de 5 ans. Il existe donc un besoin urgent de développer de nouveaux médicaments efficaces pour traiter le cancer du pancréas. Nous rapportons ici l’identification de l’artésunate (ART), un dérivé de l’artémisinine, comme un agent antitumoral puissant et sélectif contre les cellules cancéreuses pancréatiques humaines in vitro et in vivo. L’ART présente une activité cytotoxique sélective contre les cellules cancéreuses pancréatiques Panc-1, BxPC-3 et CFPAC-1 avec des valeurs de CI(50) de 2,3 à 24 fois inférieures à celles des cellules hépatiques humaines normales (HL-7702). L’inhibiteur de la pan-caspase zVAD-fmk n’a pas inhibé l’activité cytotoxique de l’ART. La microscopie électronique des cellules traitées par ART a révélé un gonflement et une vacuolisation cytoplasmiques sévères, des mitochondries gonflées et désorganisées intérieurement, une dilatation (mais pas de fragmentation) des noyaux sans condensation de la chromatine, et une lyse cellulaire, ce qui donne un morphotype typique de l’oncose. Les cellules traitées par ART ont présenté une perte de potentiel de la membrane mitochondriale (DeltaPsim) et la mort cellulaire induite par ART a été inhibée en présence du piégeur d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) N-acétyl-cystéine (NAC). Il est important de noter que l’ART a produit une régression tumorale dose-dépendante dans un modèle de xénogreffes de cancer du pancréas in vivo. L’activité antitumorale in vivo de l’ART était similaire à celle de la gemcitabine. L’ensemble de notre étude suggère que l’ART présente une activité antitumorale contre le cancer du pancréas humain via une nouvelle forme de mort cellulaire de type oncose, et que l’ART devrait être considéré comme un candidat thérapeutique potentiel pour le traitement du cancer du pancréas.

Résumé publié

Pancreatic cancer is highly resistant to the currently available chemotherapeutic agents. Less than 5% of patients diagnosed with this disease could survive beyond 5 years. Thus, there is an urgent need for the development of novel, efficacious drugs that can treat pancreatic cancer. Herein we report the identification of artesunate (ART), a derivative of artemisinin, as a potent and selective antitumor agent against human pancreatic cancer cells in vitro and in vivo. ART exhibits selective cytotoxic activity against Panc-1, BxPC-3 and CFPAC-1 pancreatic cancer cells with IC(50) values that are 2.3- to 24-fold less than that of the normal human hepatic cells (HL-7702). The pan caspase inhibitor zVAD-fmk did not inhibit the cytotoxic activity of ART. Electron microscopy of ART-treated cells revealed severe cytoplasmic swelling and vacuolization, swollen and internally disorganized mitochondria, dilation (but not fragmentation) of the nuclei without chromatin condensation, and cell lysis, yielding a morphotype that is typical of oncosis. The ART-treated cells exhibited a loss of mitochondrial membrane potential (DeltaPsim) and ART-induced cell death was inhibited in the presence of the reactive oxygen species (ROS) scavenger N-acetyl-cysteine (NAC). Importantly, ART produced a dose-dependent tumor regression in an in vivo pancreatic cancer xenografts model. The in vivo antitumor activity of ART was similar to that of gemcitabine. Taken together, our study suggests that ART exhibits antitumor activity against human pancreatic cancer via a novel form of oncosis-like cell death, and that ART should be considered a potential therapeutic candidate for treating pancreatic cancer.

Firestone GL, Sundar SN.
Anticancer activities of artemisinin and its bioactive derivatives
Expert Rev Mol Med. 2009 Oct 30 ;11:e32. doi : 10.1017/S1462399409001239. PMID : 19883518.

La réponse à l’artémisinine et à ses dérivés bioactifs dans les cellules cancéreuses est pléiotropique, autrement dit multivalente. Elle comprend :
- l’inhibition de la croissance par arrêt du cycle cellulaire ;
- l’apoptose ;
- l’inhibition de l’angiogenèse ;
- la perturbation de la migration cellulaire et la modulation de la réactivité des récepteurs nucléaires.
Ces effets de l’artémisinine et de ses dérivés résultent de la perturbation de nombreuses voies de signalisation cellulaire. Dans cette revue Firestone GL, Sundar SN. Discutent de l’ensemble de ces réponses cellulaires, et considère ses conséquences potentiellles pour le développement de composés à base d’artémisinine dans les stratégies thérapeutiques et préventives anticancéreuses.

Résumé publié

Artemisinin, a sesquiterpene lactone derived from the sweet wormwood plant Artemisia annua, and its bioactive derivatives exhibit potent anticancer effects in a variety of human cancer cell model systems. The pleiotropic response in cancer cells includes growth inhibition by cell cycle arrest, apoptosis, inhibition of angiogenesis, disruption of cell migration, and modulation of nuclear receptor responsiveness. These effects of artemisinin and its derivatives result from perturbations of many cellular signalling pathways. This review provides a comprehensive discussion of these cellular responses, and considers the ramifications for the potential development of artemisinin-based compounds in anticancer therapeutic and preventative strategies.

Elisabetta Buommino, Adone Baroni, Nunzia Canozo, Marcella Petrazzuolo, Rosario Nicoletti, Antonio Vozza, Maria Antonietta Tufano
Artemisinin reduces human melanoma cell migration by down-regulating αVβ3 integrin and reducing metalloproteinase 2 production.
Investigational New Drugs, volume 27, issue 5, pp. 412-8. (Oct. 2009).

Étude in vitro

Ces dernières années, l’activité anticancéreuse de l’artémisinine a été signalée à la fois in vitro et in vivo. L’artémisinine a des effets inhibiteurs sur la croissance des cellules cancéreuses et une activité anti-angiogénétique. Dans la présente étude, Elisabetta Buommino et al. ont analysé les effets inhibiteurs de l’artémisinine sur la capacité migratoire de lignées cellulaires de mélanome (A375P et A375M, propriétés métastatiques faibles et moyennes, respectivement).
Les chercheurs démontrent que l’artémisinine induit un arrêt de la croissance cellulaire dans la lignée A375M, et affecte la viabilité des cellules A375P avec des effets cytotoxiques et d’inhibition de la croissance, alors qu’elle n’était pas efficace pour contrer la prolifération d’autres lignées cellulaires tumorales (MCF7 et MKN). En outre, l’artémisinine a affecté la capacité migratoire des cellules A375M en réduisant la production de métalloprotéinase 2 (MMP-2) et en régulant à la baisse l’expression de l’intégrine alpha v beta 3.
Ces résultats présentent suggèrent le que l’artémisinine pourrait être un agent chimiothérapeutique dans le traitement du mélanome.

Résumé publié

Artemisinin and its derivatives are well known antimalarial drugs, particularly useful after resistance to traditional antimalarial pharmaceuticals has started to occur in Plasmodium falciparum. In recent years, anticancer activity of artemisinin has been reported both in vitro and in vivo. Artemisinin has inhibitory effects on cancer cell growth and anti-angiogenetic activity. In the present investigation, we analyzed the inhibitory effects of artemisinin on migratory ability of melanoma cell lines (A375P and A375M, low and medium metastatic properties, respectively). We demonstrate that artemisinin induces cell growth arrest in A375M, and affects A375P cells viability with cytotoxic and growth inhibitory effects, while it was not effective in contrasting proliferation of other tumor cell lines (MCF7 and MKN). In addition, artemisinin affected the migratory ability of A375M cells by reducing metalloproteinase 2 (MMP-2) production and down-regulating alpha v beta 3 integrin expression. These findings introduce a potential of artemisinin as a chemotherapeutic agent in melanoma treatment.

2010

Colm Morrissey, Byron Gallis, Jeffrey W. Solazzi, Byung Ju Kim, Roman Gulati, Funda Vakar-Lopeze, David R. Goodlett, Robert L. Vessella and Tomikazu Sasaki
Effect of artemisinin derivatives on apoptosis and cell cycle in prostate cancer cells
Anticancer Drugs. 2010 April ; 21(4) : 423–432. doi:10.1097/CAD.0b013e328336f57b.

In vitro Research

L’artémisinine présente une toxicité relativement faible chez l’homme et qui est activé par l’hème et/ou le fer intracellulaire, ce qui entraîne la formation de radicaux libres intracellulaires. Cette propriété rend compte de son activité anticancéreuse, les dimères d’artémisinine étant plus puissants que l’artémisinine monomère.
L’absorption intracellulaire du fer étant régulée par le récepteur de la transferrine, et l’activité de l’artémisinine dépendant de la disponibilité intracellulaire du fer, Colm Morrissey et al ont examiné le niveau de transferrine dans les cellules tumorales du cancer de la prostate ; synthétisé deux nouveaux dimères d’artémisinine et évalué l’effet de la dihydroartémisinine et des dimères d’artémisinine ON-2Py et 2Py sur la prolifération et l’apoptose des cellules du cancer de la prostate. La transferrine était exprimé dans la majorité des métastases osseuses et des tissus mous du cancer de la prostate, dans les vingt-quatre xénogreffes de cancer de la prostate LuCaP et dans les lignées cellulaires de cancer de la prostate. Après traitement par le DHA, l’ON-2Py ou le 2Py, toutes les lignées cellulaires de cancer de la prostate ont présenté une diminution du nombre de cellules en fonction de la dose. Le 2Py était le plus efficace pour diminuer le nombre de cellules. Une augmentation des événements apoptotiques et un arrêt de la croissance ont été observés dans les lignées cellulaires C4-2 et LNCaP. Un arrêt de croissance a été observé dans les cellules PC-3, mais aucun changement significatif n’a été observé dans les cellules DU 145. Le traitement par 2Py a entraîné une perte de la protéine anti-apoptotique survivine dans les quatre lignées cellulaires. Le traitement par 2Py a également diminué l’expression du récepteur d’androgène et du PSA dans les cellules C4-2 et LNCaP avec une perte concomitante des protéines régulatrices du cycle cellulaire Cyclin D1 et c-Myc. Cette étude démontre l’utilisation potentielle des dérivés de l’artémisinine comme candidats thérapeutiques pour le cancer de la prostate et justifie le lancement d’études précliniques.

Résumé publié

Artemisinin is a plant derived anti-malarial drug that has relatively low toxicity in humans and is activated by heme and/or intracellular iron leading to intracellular free radical formation. Interestingly, artemisinin has displayed anti-cancer activity with artemisinin dimers being more potent than monomeric artemisinin. Intracellular iron uptake is regulated by the transferrin receptor (TfR), and the activity of artemisinin depends on the availability of iron. We examined the level of TfR in prostate cancer (PCa) tumor cells, synthesized two new artemisinin dimers, and evaluated the effect of dihydroartemisinin (DHA) and artemisinin dimers ON-2Py and 2Py on proliferation and apoptosis in PCa cells. TfR was expressed in the majority of PCa bone and soft tissue metastases, all twenty-four LuCaP PCa xenografts, and PCa cell lines. After treatment with DHA, ON-2Py, or 2Py all PCa cell lines displayed a dose dependent decrease in cell number. 2Py was the most effective at decreasing cell number. An increase in apoptotic events and growth arrest was observed in the C4-2 and LNCaP cell lines. Growth arrest was observed in PC-3 cells, but no significant change was observed in DU 145 cells. Treatment with 2Py resulted in a loss of the anti-apoptotic protein survivin in all four cell lines. 2Py treatment also decreased androgen receptor and PSA expression in C4-2 and LNCaP cells with a concomitant loss of cell cycle regulatory proteins Cyclin D1 and c-Myc. This study demonstrates the potential use of artemisinin derivatives as therapeutic candidates for PCa and warrants the initiation of pre-clinical studies.

Keywords : Artemisinin ; apoptosis ; cell cycle ; androgen receptor ; prostate cancer ; dimer

Ferreira JF, Luthria DL, Sasaki T, Heyerick A.
Flavonoids from Artemisia annua L. as antioxidants and their potential synergism with artemisinin against malaria and cancer
Molecules. 2010 Apr 29 ;15(5):3135-70. doi : 10.3390/molecules15053135. PMID : 20657468 ; PMCID : PMC6263261.

Revue

Depuis la découverte de l’artémisinine comme composant actif d’Artemisia annua au début des années 1970, des centaines d’articles ont porté sur les effets antiparasitaires de l’artémisinine et de ses analogues semi-synthétiques, la dihydroartémisinine, l’artéméther, l’artééther et l’artésunate. L’artémisinine en soi n’a pas été utilisée dans la pratique clinique courante en raison de sa faible biodisponibilité par rapport à ses analogues. Au cours de la dernière décennie, les travaux sur les composés à base d’artémisinine se sont étendus à leurs propriétés anticancéreuses. Bien que l’artémisinine soit un composant bioactif majeur présent dans les préparations traditionnelles chinoises à base de plantes (thé), les flavonoïdes des feuilles, également présents dans le thé, ont montré une variété d’activités biologiques et peuvent synergiser les effets de l’artémisinine contre le paludisme et le cancer. Cependant, seules quelques études ont porté sur les effets synergiques potentiels entre les flavonoïdes et l’artémisinine. La résurgence de l’idée selon laquelle une thérapie médicamenteuse à plusieurs composants pourrait être meilleure qu’une monothérapie est illustrée par la récente résolution de l’Organisation mondiale de la santé de soutenir les thérapies combinées à base d’artémisinine (ACT), au lieu de la monothérapie à base d’artémisinine précédemment utilisée. Dans cette revue critique, nous examinerons la possibilité que l’artémisinine et ses analogues semi-synthétiques puissent devenir plus efficaces pour traiter les maladies parasitaires (comme le paludisme) et le cancer s’ils sont administrés simultanément avec des flavonoïdes. Les flavonoïdes présents dans les feuilles d’Artemisia annua ont été liés à la suppression des enzymes CYP450 responsables de la modification de l’absorption et du métabolisme de l’artémisinine dans l’organisme, mais aussi à une activité immunomodulatrice bénéfique chez les sujets atteints de maladies parasitaires et chroniques.

Résumé publié

Artemisia annua is currently the only commercial source of the sesquiterpene lactone artemisinin.Since artemisinin was discovered as the active component of Artemisia annua in early 1970s, hundreds of papers have focused on the anti-parasitic effects of artemisinin and its semi-synthetic analogs dihydroartemisinin, artemether, arteether, and artesunate. Artemisinin per se has not been used in mainstream clinical practice due to its poor bioavailability when compared to its analogs. In the past decade, the work with artemisinin-based compounds has expanded to their anti-cancer properties. Although artemisinin is a major bioactive component present in the traditional Chinese herbal preparations (tea), leaf flavonoids, also present in the tea, have shown a variety of biological activities and may synergize the effects of artemisinin against malaria and cancer. However, only a few studies have focused on the potential synergistic effects between flavonoids and artemisinin. The resurgent idea that multi-component drug therapy might be better than monotherapy is illustrated by the recent resolution of the World Health Organization to support artemisinin-based combination therapies (ACT), instead of the previously used monotherapy with artemisinins. In this critical review we will discuss the possibility that artemisinin and its semi-synthetic analogs might become more effective to treat parasitic diseases (such as malaria) and cancer if simultaneously delivered with flavonoids. The flavonoids present in Artemisia annua leaves have been linked to suppression of CYP450 enzymes responsible for altering the absorption and metabolism of artemisinin in the body, but also have been linked to a beneficial immunomodulatory activity in subjects afflicted with parasitic and chronic diseases.

Zhai DD, Supaibulwatana K, Zhong JJ.
Inhibition of tumor cell proliferation and induction of apoptosis in human lung carcinoma 95-D cells by a new sesquiterpene from hairy root cultures of Artemisia annua
Phytomedicine. 2010 Sep ;17(11):856-61. doi : 10.1016/j.phymed.2010.02.008. Epub 2010 Apr 1. PMID : 20362422.

Artemisia annua est une source riche de nombreuses substances bioactives, et dans nos travaux récents, un nouveau sesquiterpène, le (Z)-7-acétoxy-méthyl-11-méthylène-3-dodéca-1,6,10-triène (AMDT), a été isolé et identifié à partir de cultures de racines ciliées de Artemisia annua, et sa bioactivité a été caractérisée dans ce travail. L’AMDT a montré des activités cytotoxiques modérées contre les lignées cellulaires tumorales humaines de HO8910 (ovaire), 95-D (poumon), QGY (foie) et HeLa (col de l’utérus) par l’essai MTT, dont les valeurs IC(50) étaient comprises entre 52,44 et 73,3 microM. Comme le cancer du poumon est le tueur n° 1 des patients atteints de cancer dans le monde, notre intérêt est d’étudier la capacité de l’AMDT à induire l’apoptose des cellules tumorales 95-D. La croissance des cellules 95-D a été inhibée. La croissance de la cellule 95-D a été inhibée par l’AMDT, et l’analyse par cytométrie en flux a montré que son cycle cellulaire était arrêté dans la phase G1. Le taux d’apoptose des cellules a augmenté de manière dose-dépendante. L’AMDT a abaissé le potentiel de la membrane mitochondriale et augmenté l’expression des caspases 9 et 3. Ces résultats ont révélé que l’AMDT pouvait induire efficacement l’apoptose des cellules 95-D par la voie mitochondriale, et qu’il pourrait être un agent chimiothérapeutique potentiel.

Résumé publié

Artemisia annua is a rich source of many bioactive substances, and in our recent work, a new sesquiterpene, (Z)-7-acetoxy-methyl-11-methyl-3-methylene-dodeca-1,6,10-triene (AMDT), was isolated and identified from hairy roots culture of Artemisia annua, and its bioactivity was characterized in this work. AMDT showed moderate cytotoxic activities against the human tumor cell lines of HO8910 (ovary), 95-D (lung), QGY (liver) and HeLa (cervix) by MTT assay, whose IC(50) values were ranged within 52.44-73.3 microM. As lung cancer is the No. 1 killer of global cancer patients, our interest is to investigate the ability of AMDT in inducing apoptosis of 95-D tumor cells. The 95-D cell growth was inhibited by AMDT, and the flow cytometry analysis showed its cell cycle was arrested in the G1 phase. The apoptotic rate of the cells increased in a dose-dependent manner. AMDT lowered the mitochondrial membrane potential and increased the expression of caspase-9 and -3. These results revealed that AMDT could efficiently induce 95-D cell apoptosis through mitochondrial dependent pathway, and it may be a potential chemotherapeutic agent.

He, Q., Shi, J., Shen, X.-L., An, J., Sun, H., Wang, L., Hu, Y.-J., Sun, Q., Fu, L.-C., Sheikh M.S.
Dihydroartemisinin upregulates death receptor 5 expression and cooperates with TRAIL to induce apoptosis in human prostate cancer cells
Cancer Biol. Therap, 2010. 9 (10), 819–824.

La dihydroartémisinine (DHA) est un dérivé de l’artémisinine et un traitement antipaludéen efficace utilisé dans le monde entier. Dans cet article, nous rapportons que la dihydroartémisinine est un médicament anticancéreux potentiel pour le cancer de la prostate. Les données recueillies indiquent que la dihydroartémisinine supprime les voies de survie cellulaire PI3-K/Akt et ERK et déclenche l’induction des récepteurs cellulaires qui induisent l’apoptose (DR5) l’apoptose lorsqu’ils sont activés par leurs ligands. et l’activation de la signalisation de mort cellulaire extrinsèque et intrinsèque. L’induction du des récepteurs de mort DR5 médiée par la dihydroartémisinine semble se produire via une augmentation de l’activité transcriptionnelle du promoteur du récepteur de mort DR5. Les données montrent également que, si la dihydroartémisinine a une forte cytotoxicité sur les cellules tumorales, il présente des effets cytotoxiques minimes sur les cellules épithéliales normales de la prostate. La présente étude démontre également que la dihydroartémisinine a travaillé en coopération avec la cytokine ou « ligand de mort » TRAIL (tumor-necrosis-factor related apoptosis inducing ligand) connu pour être capable d’induire l’apoptose. L’association de la dihydroartémisinine et du ligand TRAIL a considérablement augmenté la destruction des cellules par rapport à celle observée avec un seul agent. Sur la base de ces résultats, He, Q et al. proposent de développer la dihydroartémisinine seul et/ou en combinaison avec le ligand TRAIL pour le traitement du cancer de la prostate.

Abstract

Dihydroartemisinin (DHA ) is a derivative of artemisinin and is an effective anti-malaria therapeutic used worldwide. In this paper, we report that DHA is as a potential anticancer drug for prostate cancer. Our data indicate that DHA suppresses the PI3-K/Akt and ERK cell survival pathways and triggers the induction of death receptor DR5 and activation of extrinsic and intrinsic cell death signaling. DHA -mediated DR5 induction appears to occur via increased transcriptional activity of DR5 promoter. Our data also show that, while DHA has strong cytotocixity in tumor cells, it exhibits minimal cytotoxic effects on normal prostate epithelial cells. Our studies also demonstrate that DHA worked cooperatively with death ligand TRAIL. Combination of DHA and TRAIL significantly enhanced cell killing above that noted with a single agent alone. Based on these results, we propose a novel idea of developing DHA alone and/or in combination with TRAIL for the treatment of prostate cancer.

Key words : DHA, TRAIL, prostate cancer, death receptor 5, PI3-K/Akt, ERK, combination therapy

2011

Narendra P. Singh, Jorge F. S. Ferreira, Ji Sun Park, Henry C. Lai
Cytotoxicity of Ethanolic Extracts of Artemisia annua to Molt-4 Human Leukemia Cells
Planta Med 2011 ; 77 : 1788–1793

Recherche in vitro

Bien que la dihydroartémisinine et d’autres dérivés de l’artémisinine présentent une toxicité sélective envers les cellules cancéreuses, les extraits d’Artemisia annua contenant de l’artémisinine n’ont pas été évalués pour leur potentiel anticancéreux. Narendra P. Singh et al. ont évalué l’effet anticancéreux des extraits éthanoliques de feuilles d’Artemisia annua d’origine brésilienne et chinoise (avec la dihydroartémisinine comme comparaison) sur des cellules normales et cancéreuses. Les leucocytes et les cellules leucémiques (Molt-4) ont été comptés à 0, 24, 48 et 72 h après traitement avec des extraits ayant des concentrations d’artémisinine de 0, 3,48, 6,96 et 13,92 μg/mL.
Les chercheurs ont également évalué la capacité antioxydante de ces extraits à l’aide du test de capacité d’absorption des radicaux libres (ORAC). Les deux extraits avaient une capacité antioxydante élevée et une toxicité envers les cellules Molt-4. La dihydroartémisinine était significativement plus puissant pour tuer les cellules Molt-4 que l’extrait brésilien à 48 et 72 heures et que l’extrait chinois à 72 heures. Dans les cellules Molt-4, les valeurs de DL50 des extraits brésilien et chinois étaient comparables à tous les points de temps et n’étaient pas significativement différentes de la dihydroartémisinine à 24 heures. Dans les leucocytes, la dihydroartémisinine, l’extrait chinois et l’extrait brésilien présentaient des valeurs de dose létale médiane (DL50) de 760,42, 13,79 et 28,23 μg/mL d’artémisinine, respectivement, indiquant un meilleur indice de sécurité pour l’extrait brésilien par rapport à celui de l’extrait chinois à 24 h. Cependant, à 48 et 72 h, la toxicité dans les leucocytes pour tous les groupes de traitement n’était pas significativement différente. Ces expériences suggèrent que ces extraits peuvent avoir une application potentielle dans le traitement du cancer.

Résumé publié

Although dihydroartemisinin (DHA) and other artemisinin derivatives have selective toxicity towards cancer cells, Artemisia annua (Artemisia annua) extracts containing artemisinin have not been evaluated for their anticancer potential. Our main goal was to assess the anticancer effect of ethanolic leaf extracts of Artemisia annua from Brazilian and Chinese origins (with DHA as a comparison) on normal and cancer cells. Leukocytes and leukemia (Molt-4) cells were counted at 0, 24, 48, and 72 hr after treatment with extracts having artemisinin concentrations of 0, 3.48, 6.96, and 13.92 μg/mL. Also, we assessed the antioxidant capacity of these extracts using the oxygen radical absorbance capacity (ORAC) test. Both extracts had high antioxidant capacity and toxicity towards Molt-4 cells. DHA was significantly more potent (p < 0.05) in killing Molt-4 cells than Brazilian extract at 48 and 72 hr and Chinese extract at 72 hr. In Molt-4 cells, LD50 values for Brazilian and Chinese extracts were comparable at all time points and not significantly different from DHA at 24 hr. In leukocytes, DHA, Chinese extract, and Brazilian extract had LD50 values of 760.42, 13.79, and 28.23 μg/mL of artemisinin, respectively, indicating a better safety index for the Brazilian extract compared to that of the Chinese extract at 24 hr. However, at 48 and 72 hr, the toxicity in leukocytes for any of the treatment groups was not significantly different. These experiments suggest that these extracts may have potential application in cancer treatment.

Efferth T, Herrmann F, Tahrani A, Wink M.
Cytotoxic activity of secondary metabolites derived from Artemisia annua L. towards cancer cells in comparison to its designated active constituent artemisinin
Phytomedicine. 2011 Aug 15 ;18(11):959-69. doi : 10.1016/j.phymed.2011.06.008. Epub 2011 Aug 9. PMID : 21831619.

Recherche in vitro

Dans la présente étude, Thomas Efferth et al. ont analysé la cytotoxicité de différents extraits d’Artemisia annua. Les extraits au dichlorométhane étaient plus cytotoxiques (gamme de IC50 : 1,8-14,4 g/ml) que les extraits au méthanol envers Trypanosoma b. brucei (cellules TC221). La gamme des valeurs de la CI50 pour les cellules cancéreuses HeLa était de 54,1-275,5 g/ml pour les extraits de dichlorométhane et de 276,3-1540,8 g/ml pour les extraits de méthanol. Les cellules cancéreuses et trypanosomales n’ont pas révélé de résistance croisée entre d’autres composés d’Artemisia annua, à savoir l’artémisitène et l’artéanuine B, liés à l’artémisinine, ainsi que les composés non apparentés, la scopoletine et le 1,8-cinéole. Cela indique que les cellules résistantes à un composé conservent leur sensibilité à un autre. Ces résultats ont également été confirmés par l’établissement du profil d’expression de l’ARN messagerà l’aide d’une biopuce, qui a montré que les déterminants moléculaires de la sensibilité et de la résistance étaient différents entre l’artémisinine et les autres composés phytochimiques étudiés.

Résumé publié

Artemisia annua L. (sweet wormwood, qinhao) has traditionally been used in Chinese medicine. The isolation of artemisinin from Artemisia annua and its worldwide accepted application in malaria therapy is one of the showcase success stories of phytomedicine during the past decades. Artemisinin-type compounds are also active towards other protozoal or viral diseases as well as cancer cells in vitro and in vivo. Nowadays, Artemisia annua tea is used as a self-relianttreatmentin developing countries. The unsupervised use of Artemisia annua tea has been criticized to foster the development of artemisinin resistance in malaria and cancer due to insufficient artemisinin amounts in the plant as compared to standardized tablets with isolated artemisinin or semisynthetic artemisinin derivatives. However, artemisinin is notthe only bioactive compound in Artemisia annua. In the present investigation, we analyzed different Artemisia annua extracts. Dichloromethane extracts were more cytotoxic (range of IC50 : 1.8–14.4 g/ml) than methanol extracts towards Trypanosoma b. brucei (TC221 cells). The range of IC50 values for HeLa cancer cells was 54.1–275.5 g/ml for dichloromethane extracts and 276.3–1540.8 g/ml for methanol extracts. Cancer and trypanosomal cells did not reveal cross-resistance among other compounds of Artemisia annua, namely the artemisinin-related artemisitene and arteanuine B as well as the unrelated compounds, scopoletin and 1,8-cineole. This indicates that cells resistant to one compound retained sensitivity to another one. These results were also supported by microarray-based mRNA expression profiling showing that molecular determinants of sensitivity and resistance were different between artemisinin and the other phytochemicals investigated.

F.H. Jansen, I. Adoubi, J. C.K, T. DEC, N. Jansen, A. Tschulakow, et al.,
First study of oral Artenimol-R in advanced cervical cancer : clinical benefit, tolerability and tumor markers
Anticancer Res. 31 (2011) 4417–4422.

Essai clinique

F.H. Jansen et al. rendent compte d’essai clinique pilote de phase I/II avec du dihydroartesunate (Artenimol-R) avec 10 patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus (stade III ou IV). Les patientes ont été traitées avec du dihydroartesunate pendant 28 jours dans un hôpital spécialisé dans le traitement du cancer à Treichville (Côte d’Ivoire). Les symptômes cliniques de la maladie (pertes vaginales et douleurs) ont disparu dans les trois premières semaines chez toutes les patientes avec un délai moyen de 7 jours. Des effets indésirables tolérables (maux de tête et douleurs abdominales) mais aucune toxicité sévère (grade 3 ou 4) ont été observés .L’immunohistochimie a révélé une diminution de l’expression du suppresseur de tumeur p53, de l’oncogène EGFR, et du Ki-67 comme marqueur de prolifération nucléaire, ainsi que du nombre de vaisseaux sanguins colorés positivement par CD31 pendant le traitement par dihydroartesunate, tandis que l’expression du récepteur de la transferrine a augmenté. Les tumeurs de six patients ont rechuté après quatre à huit mois (moyenne de six mois). Deux patients sont décédés après une rémission de 6 à 7 mois. Quatre tumeurs en rechute ont été traitées une seconde fois avec du dihydroartesunate pendant 28 jours, et la rémission clinique a été obtenue. Douze à 13 mois après le premier traitement par dihydroartesunate, deux de ces patients sont décédés en raison d’une insuffisance rénale.Au moment de la publication de cette étude, les 6 autres patients présentaient un délai médian de 9 mois (intervalle 2-24 mois) après leur premier traitement par dihydroartesunate. Le pronostic de survie habituel des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus de taille métastatique dans cet hôpital est d’environ quatre mois. Ce pronostic est similaire à celui d’autres cliniques africaines spécialisées dans le traitement du cancer, par exemple les centres gynécologiques de Kigali, au Rwanda et de Nairobi, au Kenya.
F.H. Jansen et al. considèrent cet essai clinique pilote de phase I/II avec le dihydroartesunate comme encourageant en ce qui concerne la réduction des symptômes cliniques du carcinome cervical avancé, la tolérance et les effets sur la durée de survie des patients.

Résumé publié

Background/aim : Artenimol-R is cytotoxic in transformed cervical cells and safety in humans is yet to be established. The present study investigates the clinical benefits, safety and the tumor marker effect of orally administered Artenimol-R in patients with advanced cervix carcinoma.

Patients and methods : Ten patients were treated with Artenimol-R for 28 days. Clinical symptoms, vaginal discharge and pain were followed-up. Adverse events were recorded. Biopsy samples were analyzed by immunohistochemistry for the expression of relevant tumor markers.

Results : Artenimol-R treatment induced clinical remission with a median time for the disappearance of the symptoms being 7 days. No adverse events of grade 3 or 4 occurred. The expression of p53, Epidermal growth factor receptor (EGFR), and antigen Ki-67 as a cellular marker of proliferation, as well as the number of blood vessels stained by the CD31 antibody decreased, whereas the expression of transferrin receptor protein 1 (CD71) increased.

Conclusion : The current pilot study provides evidence on the improvement of the clinical symptoms and the good tolerability of Artenimol-R in patients with advanced carcinoma of the cervix uteri. A survival trial with Artenimol-R in advanced patients is warranted.

2012

Crespo-Ortiz, Maria P. ; Wei, Ming Q.
Antitumor Activity of Artemisinin and Its Derivatives : From a Well-Known Antimalarial Agent to a Potential Anticancer Drug
Journal of Biomedicine and Biotechnology Journal of Biomedicine and Biotechnology
Volume 2012, Article ID 247597, 18 pages doi:10.1155/2012/247597

Revue

L’artémisinine et ses analogues ont montré une puissante activité anticancéreuse. Dans les cultures primaires de cancer et les lignées cellulaires, leurs actions antitumorales ont consisté à inhiber la prolifération du cancer, les métastases et l’angiogenèse. Dans les modèles de xénogreffe, l’exposition aux artémisinines réduit considérablement le volume et la progression des tumeurs.
Cependant, la justification de l’utilisation des artémisinines dans la thérapie anticancéreuse doit être abordée par une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents impliqués dans leurs effets cytotoxiques. Les cibles primaires de l’artémisinine et la base chimique de ses effets préférentiels sur les cellules tumorales hétérologues doivent encore être élucidées. L’objectif de cet article est de fournir une vue d’ensemble des avancées récentes et des nouveaux développements de cette classe de médicaments en tant qu’agents anticancéreux potentiels.

Résumé publié

Improvement of quality of life and survival of cancer patients will be greatly enhanced by the development of highly effective drugsto selectively kill malignant cells. Artemisinin and its analogs are naturally occurring antimalarials which have shown potent anticancer activity. In primary cancer cultures and cell lines, their antitumor actions were by inhibiting cancer proliferation, metastasis,and angiogenesis. In xenograft models, exposure to artemisinins substantially reduces tumor volume and progression. However,the rationale for the use of artemisinins in anticancer therapy must be addressed by a greater understanding of the underlyingmechanisms involved in their cytotoxic effects. The primary targets for artemisinin and the chemical base for its preferential effectson heterologous tumor cells need yet to be elucidated. The aim of this paper is to provide an overview of the recent advances andnew development of this class of drugs as potential anticancer agents.

2013

Lai, H.C., Singh, N.P., Sasaki, T..
Development of artemisinin compounds for cancer treatment.
Invest. New Drugs, 2013 31 (1), 230–246.

L’artémisinine contient un fragment endoperoxyde qui peut réagir avec le fer pour former des radicaux libres cytotoxiques. Les cellules cancéreuses contiennent beaucoup plus de fer libre intracellulaire que les cellules normales et il a été démontré que l’artémisinine et ses analogues provoquent sélectivement l’apoptose dans de nombreuses lignées cellulaires cancéreuses. En outre, il a été démontré que les composés de l’artémisinine ont des effets antiangiogéniques, anti-inflammatoires, anti-métastases et d’inhibition de la croissance. Ces propriétés font des composés de l’artémisinine des candidats intéressants pour la chimiothérapie du cancer. Cependant, les analogues simples de l’artémisinine sont moins puissants que les agents chimiothérapeutiques anticancéreux traditionnels et ont une demi-vie plasmatique courte. Ils nécessiteraient une dose élevée et une administration fréquente pour être efficaces dans le traitement du cancer. Des composés de l’artémisinine plus puissants et plus sélectifs sont en cours de développement. Il s’agit notamment de dimères et de trimères d’artémisinine, de composés hybrides d’artémisinine et du marquage de composés d’artémisinine sur des molécules impliquées dans le mécanisme intracellulaire de libération du fer. Ces composés sont des anticancéreux puissants et prometteurs qui produisent beaucoup moins d’effets secondaires que les agents chimiothérapeutiques traditionnels.

Résumé publié
Artemisinin contains an endoperoxide moiety that can react with iron to form cytotoxic free radicals. Cancer cells contain significantly more intracellular free iron than normal cells and it has been shown that artemisinin and its analogs selectively cause apoptosis in many cancer cell lines. In addition, artemisinin compounds have been shown to have antiangiogenic, anti-inflammatory, anti-metastasis, and growth inhibition effects. These properties make artemisinin compounds attractive cancer chemotherapeutic drug candidates. However, simple artemisinin analogs are less potent than traditional cancer chemotherapeutic agents and have short plasma half-lives, and would require high dosage and frequent administration to be effective for cancer treatment. More potent and target-selective artemisinin-compounds are being developed. These include artemisinin dimers and trimers, artemisinin hybrid compounds, and tagging of artemisinin compounds to molecules that are involved in the intracellular iron-delivery mechanism. These compounds are promising potent anticancer compounds that produce significantly less side effect than traditional chemotherapeutic agents. Keywords Artemisinins . Anticancer properties . Drug development

Xiaoxin X. Zhu, Lan Yang, Yujie J. Li, Dong Zhang, Ying Chen, Petra Kostecká, Eva Kmoníčková & Zdeněk Zídek
Effects of sesquiterpene, flavonoid and coumarin types of compounds from Artemisia annua L. on production of mediators of angiogenesis
Pharmacological Reports volume 65, pages 410–420 (2013)

Dans le but d’avancer dans la compréhension des mécanismes sous-jacents aux propriétés anticancéreuses d’Artemisia annua, Xiaoxin X. Zhu et al. ont étudié les effets de différents types de composés isolés d’Artemisia annua sur la production, activée par le système immunitaire, de médiateurs majeurs de l’angiogenèse qui jouent un rôle crucial dans la croissance des tumeurs et la formation de métastases.
L’étude a porté sur les lactones sesquiterpéniques, l’artémisinine et ses précurseurs biogénétiques, l’arteannuin B et l’acide artémisinique. L’analogue semi-synthétique dihydroartémisinine a été utilisé à des fins de comparaison. Les flavonoïdes étaient représentés par la casticine et le chrysosplénol D, les composés de type coumarine par le 4-méthylesculetin.
Les effets de ces composés sur la production in vitro d’oxyde nitrique (NO) induite par le lipopolysaccharide (LPS) ont été analysés dans des cellules péritonéales de rat à l’aide du réactif de Griess. La production de prostaglandine E2 et de cytokines (EGF, IL-1β, IL-6 et TNF-α) activée par le lipopolysaccharide a été déterminée dans les cellules péritonéales de rat et dans les cellules mononucléaires du sang périphérique humain par ELISA.
Tous les sesquiterpènes (artémisinine, dihydroartémisinine, acide artémisinique, arteannuin B) ont réduit de manière significative la production de prostaglandine E2. L’arteannuin B a également inhibé la production d’oxyde nitrique et la sécrétion de cytokines. L’oxyde nitrique, prostaglandine E2 et les cytokines ont été supprimés par les flavonoïdes casticine et chrysosplénol D. Le dérivé de la coumarine, 4-méthylesculetin, n’a pas modifier la production de ces facteurs.
L’inhibition des médiateurs immunitaires de l’angiogenèse tumorale par les lactones sesquiterpéniques et les flavonoïdes pourrait donc être l’un des mécanismes de l’activité anticancéreuse d’Artemisia annua L.

Résumé publié

In addition to recognized antimalarial effects, Artemisia annua L. (Qinghao) possesses anticancer properties. The underlying mechanisms of this activity are unknown. The aim of our experiments was to investigate the effects of distinct types of compounds isolated from Artemisia annua on the immune-activated production of major mediators of angiogenesis playing a crucial role in growth of tumors and formation of metastasis.

MethodsIncluded in the study were the sesquiterpene lactones artemisinin and its biogenetic precursors arteannuin B and artemisinic acid. The semi-synthetic analogue dihydroartemisinin was used for comparative purposes. The flavonoids were represented by casticin and chrysosplenol D, the coumarin type of compounds by 4-methylesculetin. Their effects on the lipopolysaccharide (LPS)-induced in vitro production of nitric oxide (NO) were analyzed in rat peritoneal cells using Griess reagent. The LPS-activated production of prostaglandin E2 (PGE2) and cytokines (VEGF, IL-1β, IL-6 and TNF-α) was determined in both rat peritoneal cells and human peripheral blood mononuclear cells using ELISA.

Results All sesquiterpenes (artemisinin, dihydroartemisinin, artemisinic acid, arteannuin B) significantly reduced production of PGE2. Arteannuin B also inhibited production of NO and secretion of cytokines. All NO, PGE2 and cytokines were suppressed by flavonoids casticin and chrysosplenol D. The coumarin derivative, 4-methylesculetin, was ineffective to change the production of any of these factors.

Conclusions The inhibition of immune mediators of angiogenesis by sesquiterpene lactones and flavonoids may be one of the mechanisms of anticancer activity of Artemisia annua L.

Ho WE, Peh HY, Chan TK, Wong WS.
Artemisinins : pharmacological actions beyond anti-malarial.
Pharmacol Ther. 2014 Apr ;142(1):126-39. doi : 10.1016/j.pharmthera.2013.12.001. Epub 2013 Dec 6. PMID : 24316259.

Article non disponible

L’action antipaludique des artémisinines implique la formation de radicaux libres via le clivage de la liaison endoperoxyde dans sa structure, ce qui permet l’éradication des espèces de Plasmodium. Grâce à leur innocuité établie chez des millions de patients atteints de paludisme, les artémisinines font également l’objet de recherches dans des maladies telles que les infections, les cancers et les inflammations. Les artémisinines ont été signalées comme possédant des effets inhibiteurs robustes contre les virus (par exemple le cytomégalovirus humain), les protozoaires (par exemple Toxoplasma gondii), les helminthes (par exemple Schistosoma species et Fasciola hepatica) et les champignons (par exemple Cryptococcus neoformans). Les artémisinines ont démontré des effets cytotoxiques contre une variété de cellules cancéreuses en induisant l’arrêt du cycle cellulaire, en favorisant l’apoptose, en empêchant l’angiogenèse et en abrogeant l’invasion du cancer et les métastases. Les artémisinines ont été évaluées dans des modèles animaux de maladies auto-immunes, de troubles allergiques et d’inflammation septique. Les effets anti-inflammatoires des artémisinines ont été attribués à l’inhibition des récepteurs Toll-like, de la tyrosine kinase Syk, de la phospholipase Cγ, de PI3K/Akt, de MAPK, de STAT-1/3/5, de NF-κB, de Sp1 et des voies de signalisation Nrf2/ARE. Cette revue fournit une mise à jour complète sur l’utilisation des artémisinines autres qu’antipaludiques, les modes d’action des artémisinines dans différentes pathologies et le développement de médicaments à base d’artémisinines au-delà des antipaludéens. Avec les efforts concertés dans la nouvelle synthèse des analogues de l’artémisinine et la pharmacologie clinique des artémisinines, il est probable que les médicaments à base d’artémisinine deviendront un arsenal majeur pour combattre une variété de maladies humaines au-delà du paludisme.

Résumé publié

Artemisinins are a family of sesquiterpene trioxane lactone anti-malarial agents originally derived from Artemisia annua L. The anti-malarial action of artemisinins involves the formation of free radicals via cleavage of the endoperoxide bond in its structure, which mediate eradication of the Plasmodium species. With its established safety record in millions of malarial patients, artemisinins are also being investigated in diseases like infections, cancers and inflammation. Artemisinins have been reported to possess robust inhibitory effects against viruses (e.g. Human cytomegalovirus), protozoa (e.g. Toxoplasma gondii), helminths (e.g. Schistosoma species and Fasciola hepatica) and fungi (e.g. Cryptococcus neoformans). Artemisinins have demonstrated cytotoxic effects against a variety of cancer cells by inducing cell cycle arrest, promoting apoptosis, preventing angiogenesis, and abrogating cancer invasion and metastasis. Artemisinins have been evaluated in animal models of autoimmune diseases, allergic disorders and septic inflammation. The anti-inflammatory effects of artemisinins have been attributed to the inhibition of Toll-like receptors, Syk tyrosine kinase, phospholipase Cγ, PI3K/Akt, MAPK, STAT-1/3/5, NF-κB, Sp1 and Nrf2/ARE signaling pathways. This review provides a comprehensive update on non-malarial use of artemisinins, modes of action of artemisinins in different disease conditions, and drug development of artemisinins beyond anti-malarial. With the concerted efforts in the novel synthesis of artemisinin analogs and clinical pharmacology of artemisinins, it is likely that artemisinin drugs will become a major armamentarium combating a variety of human diseases beyond malaria.

Keywords : Allergy ; Artesunate ; Autoimmune disorder ; Cancer ; Dihydroartemisinin ; Infection.

2014

Yves-Paul Vandewynckel, Debby Laukens, Anja Geerts, Chris Vanhove, Benedicte Descamps, Isabelle Colle, Lindsey Devisscher, Eliene Bogaerts, Annelies Paridaens, Xavier Verhelst, Christophe Van Steenkiste, Louis Libbrecht, Bart N Lambrecht, Sophie Janssens, Hans Van Vlierberghe
Therapeutic effects of artesunate in hepatocellular carcinoma : repurposing an ancient antimalarial agent
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2014 Aug ;26(8):861-70.

Article complet non disponible

Etude in vivo

Yves-Paul Vandewynckel et al. ont évalué les effets de l’artésunate, un dérivé semi-synthétique de l’artémisinine, sur la croissance tumorale, l’angiogenèse, la réponse aux protéines non repliées et la chimiorésistance dans le carcinome hépatocellulaire.

L’effet de l’artésunate a été examiné sur des cellules HepG2 et BWTG3 dans des conditions normoxiques et hypoxiques et dans un modèle de souris induit par la diéthylnitrosamine. L’histologie a été réalisée avec une coloration à l’hématoxyline/éosine et à la réticuline. L’expression des transporteurs liés à la chimiorésistance et des facteurs de réponse aux protéines angiogènes et non repliées a été déterminée. La cytotoxicité a été évaluée par des tests d’alanine et d’aspartate transaminase, de lactate déshydrogénase, de sel de tétrazolium soluble dans l’eau et d’activité de la caspase-3. L’imagerie des petits animaux a été réalisée à l’aide de l’IRM dynamique avec contraste et de la TEP à la choline pour évaluer la progression de la tumeur.

L’artésunate a réduit de manière dose dépendante la viabilité cellulaire (à partir de 50 μmol/l ; P<0,05) et a augmenté l’activité de la caspase-3 (P<0,05) dans les cellules HepG2 et BWTG3. Ces effets ont été renforcés par l’hypoxie (à partir de 12,5 μmol/l ; P<0,01). De plus, l’artésunate a diminué l’expression du facteur de croissance endothélial vasculaire et du facteur de croissance placentaire in vitro (P<0,05 dans les deux cas) et in vivo (P<0,01 dans les deux cas). Chez la souris, l’artésunate a diminué la densité des vaisseaux et la charge tumorale (P<0,05 dans les deux cas). Ces effets in vivo ont été renforcés par l’association avec le sorafénib (P<0,05 et P=0,07, respectivement), sans hépatotoxicité apparente. De plus, l’artésunate a modulé la réponse aux protéines non repliées in vitro et in vivo, augmentant la signalisation proapoptotique, et n’a pas induit de chimiorésistance à la doxorubicine.

Ces résultats indiquent que l’artésunate pourrait offrir une nouvelle approche dans le traitement du carcinome hépatocellulaire. Des essais cliniques avec l’artésunate en monothérapie ou en combinaison avec les approches actuelles induisant l’hypoxie sont nécessaires.

Résumé publié

Objectives : Artemisinins are antimalarial drugs that exert potent anticancer activity. We evaluated the effects of artesunate, a semisynthetic derivative of artemisinin, on tumor growth, angiogenesis, the unfolded protein response, and chemoresistance in hepatocellular carcinoma.

Materials and methods : The effect of artesunate was examined in HepG2 and BWTG3 cells under normoxic and hypoxic conditions and in a diethylnitrosamine-induced mouse model. Histology was performed with hematoxylin/eosin and reticulin staining. The expression of chemoresistance-related transporters and angiogenic and unfolded protein response factors was determined. Cytotoxicity was assessed by alanine and aspartate transaminase, lactate dehydrogenase, water-soluble tetrazolium salt, and caspase-3 activity assays. Small animal imaging was performed using dynamic contrast-enhanced MRI and choline PET to assess tumor progression.

Results : Artesunate dose dependently reduced cell viability (from 50 μmol/l ; P<0.05)>

Luo J, Zhu W, Tang Y, Cao H, Zhou Y, Ji R, Zhou X, Lu Z, Yang H, Zhang S, Cao J.
Artemisinin derivative artesunate induces radiosensitivity in cervical cancer cells in vitro and in vivo
Radiat Oncol. 2014 Mar 25 ;9:84. doi : 10.1186/1748-717X-9-84. PMID : 24666614 ; PMCID : PMC3987175.

Le cancer du col de l’utérus est le troisième type de cancer le plus fréquent chez les femmes dans le monde et la radiothérapie reste son traitement thérapeutique prédominant. L’artésunate dérivé de l’artémisinine, a montré un effet de radiosensibilisation dans des études précédentes. Cependant, de tels effets de l’artésunate n’ont pas encore été révélés pour les cellules du cancer du col de l’utérus.

L’effet de l’artésunate sur la radiosensibilité des lignées cellulaires du cancer du col de l’utérus humain HeLa et SiHa a été évalué en utilisant le test clonogénique. La progression du cycle cellulaire et les altérations de l’apoptose ont été analysées par cytométrie de flux. Pour l’étude in vivo, les cellules HeLa ou SiHa ont été inoculées à des souris nude pour établir des tumeurs. Des tissus de xénogreffes ont été obtenus pour détecter les changements de densité des microvaisseaux, d’apoptose et de distribution du cycle cellulaire. Une biopuce a été utilisée pour analyser les gènes exprimés de manière différentielle.

L’artésunate a augmenté la radiosensibilité des cellules HeLa (SER=1,43, P<0,001) mais pas des cellules SiHa. L’apoptose et la transition de phase G2-M induite par l’irradiation aux rayons X (IR) ont été améliorées par l’artésunate via une augmentation de l’expression de la Cycline B1 dans les cellules HeLa. La croissance tumorale des xénogreffes de cellules HeLa mais pas de cellules SiHa a été significativement inhibée par l’irradiation combinée à l’ART (réduction du volume tumoral de 72,34 % dans le groupe « rayons X + artésunate » contre 41,22 % dans le groupe « rayons X » dans les cellules HeLa et de 48,79 % dans le groupe « rayons X + artésunate » contre 44,03 % dans le groupe « rayons X » seul dans les cellules SiHa). Par rapport au groupe irradié, l’apoptose cellulaire a augmenté et l’arrêt du cycle cellulaire G2/M a été renforcé dans le groupe recevant l’irradiation combinée à l’artésunate. En outre, par rapport à l’irradiation seule, l’irradiation combinée à l’artésunate a affecté l’expression de 203 gènes qui fonctionnent dans de multiples voies, notamment le transport de l’ARN, le spliceosome, la dégradation de l’ARN et la signalisation du suppresseur de tumeurs p53.

L’artésunate abroge donc puissamment le contrôle du point de contrôle G2 dans les cellules HeLa. L’artésunate peut induire la radiosensibilité des cellules HeLa in vitro et in vivo.

Résumé publié

Objective : Cervical cancer is the third most common type of cancer in women worldwide and radiotherapy remains its predominant therapeutic treatment. Artesunate (ART), a derivative of artemisinin, has shown radiosensitization effect in previous studies. However, such effects of ART have not yet been revealed for cervical cancer cells.

Methods : The effect of ART on radiosensitivity of human cervical cancer cell lines HeLa and SiHa was assessed using the clonogenic assay. Cell cycle progression and apoptosis alterations were analyzed by flow cytometry. For in vivo study, HeLa or SiHa cells were inoculated into nude mice to establish tumors. Tissues from xenografts were obtained to detect the changes of microvessel density, apoptosis and cell cycle distribution. Microarray was used to analyze differentially expressed genes.

Results : ART increased the radiosensitivity of HeLa cells but not of SiHa cells. Apoptosis and the G2-M phase transition induced by X-ray irradiation (IR) were enhanced by ART via increased Cyclin B1 expression in HeLa cells. Tumor growth of xenografts from HeLa but not SiHa cells was significantly inhibited by irradiation combined with ART (tumor volume reduction of 72.34% in IR+ART group vs. 41.22% in IR group in HeLa cells and 48.79% in IR+ART group vs. 44.03% in IR alone group in SiHa cells). Compared with the irradiated group, cell apoptosis was increased and the G2/M cell cycle arrest was enhanced in the group receiving irradiation combined with ART. Furthermore, compared with radiation alone, X-ray irradiation plus ART affected the expression of 203 genes that function in multiple pathways including RNA transport, the spliceosome, RNA degradation and p53 signaling.

Conclusion : ART potently abrogates the G2 checkpoint control in HeLa cells. ART can induce radiosensitivity of HeLa cells in vitro and in vivo.

Elmar Breuer & Thomas Efferth
Treatment of Iron-Loaded Veterinary Sarcoma by Artemisia annua
Nat Prod Bioprospect. 2014 Apr ;4(2):113-8.

Etude in vivo

Des extraits végétaux d’Artemisia annua inhibent la croissance de lignées cellulaires cancéreuses. Nous rapportons ici l’utilisation de capsules contenant de la poudre de partie aériennes d’Artemisia annua pour traiter le sarcome de l’animal. L’ablation chirurgicale de la tumeur comme traitement standard a été complétée par une thérapie adjuvante avec A. annua. Un chat et un chien atteints de fibrosarcome ont survécu respectivement 40 et 37 mois sans rechute tumorale. Deux autres chiens souffrant de fibrosarcome et de sarcome hémangioendothélial ont également présenté une rémission complète et sont toujours en vie après 39 et 26 mois, respectivement. Artemisia annua a été bien toléré sans effets secondaires notables. Ces quatre cas indiquent que Artemisia annua peut être un médicament à base de plantes prometteur pour la thérapie du cancer.

Résumé publié

Artemisinin, a constituent of Artemisia annua L., is a well-known antimalarial drug. Artemisinin-type drugs also inhibit cancer growth in vitro and in vivo. Herbal extracts of A. annua inhibit the growth of cancer cell lines. Here, we report on the use of capsules containing powder of Herba Artemisiae annuae to treat pet sarcoma. The surgical tumor removal as standard treatment was supplemented by adjuvant therapy with A. annua. One cat and one dog with fibrosarcoma survived 40 and 37 months, respectively, without tumor relapse. Two other dogs suffering from fibrosarcoma and hemangioendothelial sarcoma also showed complete remission and are still alive after 39 and 26 months, respectively. A. annua was well tolerated without noticeable side effects. These four cases indicate that A. annua may be a promising herbal drug for cancer therapy.

Keywords : Artemisinin ; Asteraceae ; Comparative oncology ; Scopoletin ; Veterinary cancer.

Kalvin Q Tran, Antony S Tin, Gary L Firestone
Artemisinin triggers a G1 cell cycle arrest of human Ishikawa endometrial cancer cells and inhibits cyclin-dependent kinase-4 promoter activity and expression by disrupting nuclear factor-κB transcriptional signaling
Anticancer Drugs. 2014 Mar ;25(3):270-81.

On sait relativement peu de choses sur les effets antiprolifératifs de l’artémisinine, un composé antipaludéen naturel de l’Artemisia annua, ou absinthe douce, sur les cellules cancéreuses de l’endomètre humain. L’artémisinine a induit un arrêt du cycle cellulaire G1 dans des cellules cancéreuses de l’endomètre humain Ishikawa en culture et a diminué les niveaux de transcription et de protéine de la kinase dépendante de la cycline 2 (CDK2) et de la CDK4. L’analyse des constructions rapporteuses de promoteur CDK4-luciferase a montré que l’ablation de l’expression du gène CDK4 par l’artémisinine était due à la perte de l’activité du promoteur CDK4. L’immunoprécipitation de la chromatine a démontré que l’artémisinine inhibait les interactions des sous-unités p65 et p50 du facteur nucléaire κ-chaîne légère-enhancer des cellules B activées (NF-κB) avec le promoteur CDK4 endogène des cellules Ishikawa. La co-immunoprécipitation a révélé que l’artémisinine perturbe la translocation nucléaire de p65 et p50 endogènes par une augmentation des interactions protéine-protéine avec IκB-α, un inhibiteur de NF-κB, et perturbe son interaction avec le promoteur CDK4, ce qui entraîne une perte de l’expression du gène CDK4. Le traitement à l’artémisinine a stimulé les niveaux cellulaires de la protéine IκB-α sans modifier le niveau des transcrits IκB-α. Enfin, l’expression de p65 exogène a entraîné l’accumulation de cette sous-unité NF-κB dans le noyau des cellules traitées et non traitées par l’artémisinine, a inversé la régulation négative de l’expression de la protéine CDK4 et de l’activité du promoteur par l’artémisinine, et a empêché l’arrêt du cycle cellulaire G1 induit par l’artémisinine. Dans l’ensemble, nos résultats démontrent qu’un événement clé dans les effets antiprolifératifs de l’artémisinine sur les cellules cancéreuses de l’endomètre est la dérégulation transcriptionnelle de l’expression de CDK4 par la perturbation des interactions NF-κB avec le promoteur de CDK4.

Résumé publié

Relatively little is known about the antiproliferative effects of artemisinin, a naturally occurring antimalarial compound from Artemisia annua, or sweet wormwood, in human endometrial cancer cells. Artemisinin induced a G1 cell cycle arrest in cultured human Ishikawa endometrial cancer cells and downregulated cyclin-dependent kinase-2 (CDK2) and CDK4 transcript and protein levels. Analysis of CDK4 promoter-luciferase reporter constructs showed that the artemisinin ablation of CDK4 gene expression was accounted for by the loss of CDK4 promoter activity. Chromatin immunoprecipitation demonstrated that artemisinin inhibited nuclear factor κ-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) subunit p65 and p50 interactions with the endogenous Ishikawa cell CDK4 promoter. Coimmunoprecipitation revealed that artemisinin disrupts endogenous p65 and p50 nuclear translocation through increased protein-protein interactions with IκB-α, an NF-κB inhibitor, and disrupts its interaction with the CDK4 promoter, leading to a loss of CDK4 gene expression. Artemisinin treatment stimulated the cellular levels of IκB-α protein without altering the level of IκB-α transcripts. Finally, expression of exogenous p65 resulted in the accumulation of this NF-κB subunit in the nucleus of artemisinin-treated and artemisinin-untreated cells, reversed the artemisinin downregulation of CDK4 protein expression and promoter activity, and prevented the artemisinin-induced G1 cell cycle arrest. Taken together, our results demonstrate that a key event in the artemisinin antiproliferative effects in endometrial cancer cells is the transcriptional downregulation of CDK4 expression by disruption of NF-κB interactions with the CDK4 promoter.

2017

Thomas Efferth
From ancient herb to modern drug : Artemisia annua and artemisinin for cancer therapy
Semin Cancer Biol. 2017 Oct ;46:65-83. doi : 10.1016/j.semcancer.2017.02.009. Epub 2017 Feb 28. PMID : 28254675.

Review

Thomas Efferth, l’un des chercheurs à avoir démontré que les dérivés de l’artémisinine se révèlent anticancéreux in vitro et in vivo passe ici en revue la littérature consacré aux propriétés anticancéreuses de l’artémisine et ses dérivés publiée au cours des deux dernières décennies jusqu’à la fin de 2016.
En synthèse, l’artémisinine comme d’autres produits naturel agit de manière multispécifique contre les tumeurs. La réponse cellulaire de l’artémisinine et de ses dérivés (dihydroartémisinine, artésunate, artéméther, artééther) envers les cellules cancéreuses comprend la réponse au stress oxydatif par les espèces réactives de l’oxygène et l’oxyde nitrique, les dommages et la réparation de l’ADN (réparation par excision des bases, recombinaison homologue, jonction des extrémités non homologues), divers modes de mort cellulaire (apoptose, autophagie, ferroptose, nécrose, nécroptose, oncose), l’inhibition de l’angiogenèse et des voies de transduction des signaux liés aux tumeurs (par ex. la voie Wnt/β-caténine, la voie AMPK, les voies métastatiques et autres) et des transducteurs de signaux (NF-κB, MYC/MAX, AP-1, CREBP, mTOR, etc.).
Plusieurs rapports de cas publiés et des essais pilotes de phase I/II indiquent une activité anticancéreuse clinique de ces composés in vivo.

Résumé publié

Artemisia annua L. is used throughout Asia and Africa as tea and press juice to treat malaria and related symptomes (fever, chills). Its active ingredient, artemisinin (ARS), has been developed as antimalarial drug and is used worldwide. Interestingly, the bioactivity is not restricted to malaria treatment. We and others found that ARS-type drugs also reveal anticancer in vitro and in vivo. In this review, we give a systematic overview of the literature published over the past two decades until the end of 2016. Like other natural products, ARS acts in a multi-specific manner against tumors. The cellular response of ARS and its derivatives (dihydroartemisinin, artesunate, artemether, arteether) towards cancer cells include oxidative stress response by reactive oxygen species and nitric oxide, DNA damage and repair (base excision repair, homologous recombination, non-homologous end-joining), various cell death modes (apoptosis, autophagy, ferroptosis, necrosis, necroptosis, oncosis), inhibition of angiogenesis and tumor-related signal transduction pathways (e.g. Wnt/β-catenin pathway, AMPK pathway, metastatic pathways, and others) and signal transducers (NF-κB, MYC/MAX, AP-1, CREBP, mTOR etc). ARS-type drugs are at the stairways to the clinics. Several published case reports and pilot phase I/II trials indicate clinical anticancer activity of these compounds. Because of unexpected cases of hepatotoxicity, combinations of ARS-type drugs with complementary and alternative medicines are not recommended, until controlled clinical trials will prove the safety of non-approved combination treatments.

Keywords : Artemisia annua ; Artemisinin ; Cancer ; Chemotherapy ; Drug repurposing ; Malaria ; Phytotherapy ; Qinhaosu.

Slezakova S, Ruda-Kucerova J.
Anticancer Activity of Artemisinin and its Derivatives
Anticancer Res. 2017 Nov ;37(11):5995-6003. doi : 10.21873/anticanres.12046. PMID : 29061778.

Review

L’artémisinine est un extrait de la plante Artemisia annua. Avec ses dérivés semi-synthétiques, elle forme un groupe de médicaments antipaludiques bien connus et efficaces. Des études récentes ont documenté l’effet anticancéreux potentiel de l’artémisinine et de ses dérivés (ART). Cette revue résume les résultats des études précliniques, qui documentent les mécanismes d’action anticancéreux des ARTs, et des études cliniques qui se concentrent principalement sur l’efficacité, la sécurité et le dosage des ARTs comme chimiothérapies anticancéreuses. Les principaux mécanismes d’action des ART sont la production d’espèces réactives de l’oxygène, l’inhibition du cycle cellulaire en phase G0/G1, l’induction de l’apoptose et l’inhibition de l’angiogenèse. Les études de sécurité n’ont montré aucune toxicité évidente et une faible incidence d’effets indésirables. Le potentiel des ART à inhiber la croissance des tumeurs solides suggère leur application dans une thérapie néoadjuvante. La dihydroartémisinine et l’artésunate présentent des effets chimiosensibilisants in vivo sur les cellules cancéreuses du sein, du poumon, du pancréas et du gliome, ce qui suggère l’utilisation des ART également dans une thérapie anticancéreuse combinée.

Résumé publié

Artemisinin is an extract from the plant Artemisia annua. With its semi-synthetic derivatives, they form a group of well-known and efficacious antimalarial drugs. Recent studies have documented the potential anticancer effect of artemisinin and its derivatives (ARTs). This review summarizes results of preclinical studies, documenting mechanisms of anticancer actions of ARTs and clinical studies focused mainly on efficacy, safety and dose-ranging of ARTs as anticancer chemotherapeutics. The main mechanisms of action of ARTs is the production of reactive oxygen species, inhibition of cell cycle in G0/G1 phase, induction of apoptosis and inhibition of angiogenesis. Safety studies have shown no evident toxicity and low incidence of adverse effects. ARTs potential to inhibit growth of solid tumours suggests their application in a neoadjuvant therapy. Dihydroartemisinin and artesunate exhibit chemosensitising effects in vivo in breast, lung, pancreas and glioma cancer cells, proposing the use of ARTs also in combination anticancer therapy.

Keywords : Artemisinin ; Artesunate ; anticancer activity ; dihydroartemisinin ; review.

Zhenzhong Wang, Chao Wang, Ziyu Wu,c Jun Xue, Baixin Shen, Wei Zuo, Zengjun Wang and Shou-Lin Wang
Artesunate Suppresses the Growth of Prostatic Cancer Cells through Inhibiting Androgen Receptor
Vol. 40, No. 4 Biol. Pharm. Bull. 40, 479–485 (2017) 479 © 2017 The Pharmaceutical Society of Japan

Recherche in vitro

Le cancer de la prostate (CPa) est une des principales causes de décès par cancer chez les hommes et est souvent considéré comme un type de cancer sensible aux androgènes. L’artésunate, un dérivé semi-synthétique de l’herbe chinoise Artemisia annua, est un tel agent anticancéreux. Cependant, les effets et le mécanisme de l’artésunate sur les cellules PCa restent flous. L’étude vise à élaborer le mécanisme de l’implication du récepteur d’androgène (AR) dans le cancer antiprostatique (PCa) de l’artésunate . Des cellules PCa 22rvl ont été utilisées in vivo et in vitro, et la viabilité et l’apoptose ont été réalisées respectivement à l’aide du bromure de 3-(4,5-diméthyl-2-thiazolyl)-2,5-diphényl-2H-tétrazolium (MTT) et du test TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated deoxyuridine triphosphate nick-end labeling). Des expressions ectopiques de l’AR et de l’ADN méthyltransférase (DNMT) ont été détectées dans les cellules en surexpression ou en interférence des récepteur d’androgène ou de la DNMT3b. Le récepteur d’androgène a supprimé de manière dose-dépendante la croissance tumorale, inhibé la viabilité cellulaire, augmenté l’apoptose, diminué l’expression du récepteur d’androgène et augmenté l’expression et l’activité catalytique de la DNMT3b dans les cellules 22rv1, que ce soit chez les souris transplantées ou in vitro. En outre, le récepteur d’androgène a régulé à la baisse l’expression de DNMT3b, et la surexpression de l’artésunate ou l’interférence de DNMT3b a pu inverser la cytotoxicité et l’apoptose induites par l’artésunate dans les cellules 22rvl, tandis que la surexpression de DNMT3b n’a pas pu modifier les profils d’effet de l’artésunate sur les cellules. Les résultats indiquent que l’artésunate a supprimé la croissance tumorale des cellules cancéreuses prostatiques par la voie AR-DNMT3b. L’artésunate sous-jacent permettra l’utilisation de cet agent thérapeutique chinois pour le traitement potentiel du cancer de la prostate.

Résumé publié

Prostatic cancer (PCa) is a leading cause of cancer related death in males and is often regarded as akind of androgen-sensitive cancer. Artesunate (ART), a semi-synthetic derivative of the Chinese herb Artemisia annua, is such an anti-cancer agent. However, the effects and mechanism of ART on PCa cells remainsunclear. The study aims to elaborate the mechanism of the involvement of androgen receptor (AR) in antiprostatic cancer (PCa) of artesunate (ART). PCa cells 22rvl were used in vivo and in vitro, and the viability and apoptosis were conducted using 3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide(MTT) and terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated deoxyuridine triphosphate nick-end labeling(TUNEL) assay, respectively. Ectopic expressions of AR and DNA methyltransferase (DNMT) were detectedin cells in overexpression or interference of AR or DNMT3b. ART dose-dependently suppressed tumorgrowth, inhibited cell viability, enhanced apoptosis, decreased AR expression, and increased the expressionand the catalytic activity of DNMT3b in 22rv1 cells either in transplanted mice or in vitro. Furthermore, ARdownregulated DNMT3b expression, and overexpression of AR or interference of DNMT3b could reverseART-induced cytotoxicity and apoptosis in 22rvl cells, whereas overexpression of DNMT3b could not changethe effect profiles of ART on the cells. The results indicated that ART suppressed tumor growth of prostaticcancer cells through AR-DNMT3b pathway, underlying ART will allow for the utilization of this Chinesetherapeutic agent for the potential treatment of prostate cancer.

Key words : artesunate ; prostatic cancer ; androgen receptor ; DNA methyltransferase ; apoptosis

Jessica J. Nunes, Swaroop K. Pandey, Anjali Yadav, Sakshi Goel and Bushra Ateeq
Targeting NF-kappa B Signaling by Artesunate Restores Sensitivity of Castrate-Resistant Prostate Cancer Cells to Antiandrogens
Volume 19 Number 4 April 2017 pp. 333–345 333

In vitro research

L’accroissement du cancer de la prostate est stimulé par la présence des hormones ou des androgènes mâles. La thérapie de privation d’androgènes (ADT) est le traitement de prédilection des hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique (PCa). Cependant, la maladie finit par progresser et développer une résistance à la thérapie de privation d’androgènes chez la majorité des patients, conduisant à l’émergence d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC). Nous avons évalué l’artésunate (AS), un dérivé de l’artémisinine, pour ses propriétés anticancéreuses et sa capacité à atténuer la résistance aux antagonistes des récepteurs des androgènes (AR). Nous avons montré que l’association de l’artésunate et du bicalutamide (Bic) atténue les propriétés oncogènes des cellules PCa résistantes au castrat (PC3, 22RV1) et sensibles aux androgènes (LNCaP). Mécaniquement, l’association de l’artésunate et du Bic inhibe la signalisation du facteur nucléaire (NF)-κB et diminue l’expression des antagonistes des récepteurs des androgènes et/ou de la variante 7 de l’ antagonistes des récepteurs des androgènes par une dégradation protéasomique médiée par l’ubiquitine. De plus, des études précliniques de xénogreffes PC3 résistantes au castrat chez des souris NOD/SCID (n =28, sept par groupe) ont montré une remarquable régression tumorale et une réduction significative des métastases pulmonaires et osseuses après l’administration de l’artésunate (50mg/kg par jour en deux doses divisées) et de Bic (50mg/kg par jour) par gavage oral. Dans l’ensemble, nous fournissons pour la première fois une justification préclinique convaincante selon laquelle l’artésunate pourrait perturber la résistance médiée par les antagonistes des récepteurs des androgènes observée dans le cancer de la prostate métastatique. L’étude actuelle indique également que l’association thérapeutique d’artésunate ou d’inhibiteurs de NF-κB approuvés par la Food and Drug Administration et d’antagonistes des récepteurs des androgènes peut améliorer l’efficacité clinique dans le traitement des patients atteints de cancer de la prostate métastatique.

Résumé publié

Androgen deprivation therapy (ADT) is the most preferred treatment for men with metastatic prostate cancer (PCa). However, the disease eventually progresses and develops resistance to ADT in majority of the patients, leading to the emergence of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Here, we assessed artesunate (AS), an artemisinin derivative, for its anticancer properties and ability to alleviate resistance to androgen receptor (AR) antagonists. We have shown AS in combination with bicalutamide (Bic) attenuates the oncogenic properties of the castrate-resistant (PC3, 22RV1) and androgen-responsive (LNCaP) PCa cells.Mechanistically, AS and Bic combination inhibits nuclear factor (NF)-κB signaling and decreases AR and/or AR-variant 7 expression via ubiquitin-mediated proteasomal degradation. The combination induces oxidative stress and apoptosis via survivin downregulation and caspase-3 activation, resulting in poly-ADP-ribose polymerase (PARP) cleavage.Moreover, preclinical castrate-resistant PC3 xenograft studies in NOD/SCIDmice (n =28, seven per group) show remarkable tumor regression and significant reduction in lungs and bonemetastases upon administering AS(50mg/kg per day in two divided doses) andBic (50mg/ kg per day) via oral gavage. Taken together, we for the first time provide a compelling preclinical rationale that AS could disrupt AR antagonist–mediated resistance observed in mCRPC. The current study also indicates that the therapeutic combination of Food and Drug Administration–approved AS or NF-κB inhibitors and AR antagonists may enhance the clinical efficacy in the treatment of mCRPC patients.

Kim EJ, Kim GT, Kim BM, Lim EG, Kim SY, Kim YM. 
Apoptosis-induced effects of extract from Artemisia annua Linné by modulating PTEN/p53/PDK1/Akt/ signal pathways through PTEN/p53-independent manner in HCT116 colon cancer cells
BMC Complement Altern Med. 2017 Apr 28 ;17(1):236. doi : 10.1186/s12906-017-1702-7. PMID : 28454566 ; PMCID : PMC5410043.

Les extraits d’Artemisia annua Linné (AAE) sont connus pour posséder diverses fonctions, notamment des effets anti-bactériens, anti-virus et anti-oxydants. Cependant, le mécanisme de ces effets de l’AAE n’est pas bien connu. Par conséquent, nous avons déterminé les effets apoptotiques de l’extrait d’AAE sur les cellules HCT116. Dans cette étude, nous avons suggéré que l’AAE peut exercer l’apoptose des cellules cancéreuses par la voie du signal PTEN/PDK1/Akt/p53 et les protéines apoptotiques médiées par les mitochondries.
Méthodes : Nous avons mesuré le bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltétrazolium (MTT), le dosage de la lactate déshydrogénase (LDH), la coloration au Hoechst 33342, la coloration à l’Annexin V-PI, le dosage du mitopotentiel, l’immunofluorescence (IF) et le Western blotting. En conséquence, notre étude a montré que le traitement des cellules HCT116 par les AAE a entraîné l’inhibition de PDK1, Akt, MDM2, Bcl-2 et pro-caspase 3 ainsi que l’activation de l’expression de PTEN, du modulateur de l’apoptose régulé par p53 (PUMA), de Bax et de Bak. Nous avons également mesuré le test in vivo que le modèle de xénogreffe, le test H&E, le test TUNEL et l’IHC.
Résultats : Les AAE ont induit l’apoptose via les voies de signalisation PTEN/p53/PDK1/Akt de manière indépendante de PTEN/p53. Les AAE inhibent la viabilité cellulaire et augmentent la libération de LDH dans les cellules cancéreuses du côlon HCT116. Les AAE augmentent également les corps apoptotiques, l’activation des caspases 3 et 7 et réduisent le potentiel de la membrane des mitochondries. Les AAE régulent la translocation du cytochrome c vers le cytoplasme et la translocation de Bax vers la membrane mitochondriale dans une coloration par immunofluorescence et augmentent l’expression de PTEN et p53 dans un modèle de xénogreffe tumorale in vivo. Pour élucider le rôle des voies de signalisation PTEN/p53/PDK1/Akt dans la lutte contre le cancer, nous avons inactivé de manière conditionnelle les voies de signalisation PTEN/p53/PDK1/Akt. Nous avons utilisé des inhibiteurs de PTEN, p53, PDK1, Akt. En conséquence, ces résultats indiquent que l’AAE a induit l’apoptose au moyen d’un événement mitochondrial par la régulation de protéines telles que Bax, Bak et cytochrome c dans les voies de signalisation PDK1/Akt via PTEM/p53-indépendamment.
Conclusions : Nous avons confirmé l’effet apoptotique des extraits d’AAE en modulant les voies de signalisation PTEN/p53/PDK1/Akt via les voies indépendantes de PTEN/p53dans la cellule cancéreuse du côlon HCT116.

Résumé publié

Background : The extracts from Artemisia annua Linné (AAE) has been known to possess various functions including anti-bacterial, anti-virus and anti-oxidant effects. However, the mechanism of those effects of AAE is not well known. Pursuantly, we determined the apoptotic effects of extract of AAE in HCT116 cell. In this study, we suggested that AAE may exert cancer cell apoptosis through PTEN/PDK1/Akt/p53 signal pathway and mitochondria-mediated apoptotic proteins.

Methods : We measured 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay, lactate dehydrogenase (LDH) assay, Hoechst 33342 staining, Annexin V-PI staining, Mitopotential assay, immunofluorescence (IF) and Western blotting. Accordingly, our study showed that AAE treatment to HCT116 cells resulted in inhibition of PDK1, Akt, MDM2, Bcl-2, and pro-caspase 3 as well as activation of PTEN, p53-upregulated modulator of apoptosis (PUMA), Bax and Bak expression. Also we measured in vivo assay that xenograft model, H&E assay, TUNEL assay and IHC.

Results : AAE induced apoptosis via PTEN/p53/PDK1/Akt signal pathways through PTEN/p53-independent manner. AAE inhibit cell viability and increase LDH release in HCT116 colon cancer cell. Also, AAE increase apoptotic bodies, caspase -3,7 activation and reduces mitochondria membrane potential. AAE regulates cytochrome c translocation to the cytoplasm and Bax translocation to the mitochondrial membrane in an Immunofluorescence staining and increase PTEN and p53 expression in an in vivo tumor xenograft model. To elucidate the role of the PTEN/p53/PDK1/Akt signal pathways in cancer control, we conditionally inactivated PTEN/p53/PDK1/Akt signal pathways. We used inhibitors of PTEN, p53, PDK1, Akt. In consequence, these results indicate that AAE induced apoptosis by means of a mitochondrial event through the regulation of proteins such as Bax, Bak and cytochrome c in PDK1/Akt signaling pathways via PTEM/p53-independent manner.
Conclusions : We confirmed the apoptotic effect of extracts of AAE by Modulating PTEN/p53/PDK1/Akt/Signal Pathways through PTEN/p53-independent pathwaysin HCT116 colon cancer cell.

Steely AM, Willoughby JA Sr, Sundar SN, Aivaliotis VI, Firestone GL.
Artemisinin disrupts androgen responsiveness of human prostate cancer cells by stimulating the 26S proteasome-mediated degradation of the androgen receptor protein
Anticancer Drugs. 2017 Oct ;28(9):1018-1031. doi : 10.1097/CAD.0000000000000547. PMID : 28708672.

L’expression et l’activité des récepteurs d’androgènes sont étroitement liées au développement et à la progression du cancer de la prostate et constituent une cible des stratégies thérapeutiques pour cette maladie. Nous avons cherché à savoir si l’artémisinine, qui est une lactone sesquiterpénique isolée d’Artemisia annua, pouvait modifier l’expression et la réactivité des récepteurs androgènes dans des lignées cellulaires humaines cultivées de cancer de la prostate. Le traitement à l’artémisinine a induit la dégradation de la protéine du récepteur par le protéasome 26S, sans modifier les niveaux de transcription du récepteur des androgènes, dans les cellules cancéreuses de la prostate LNCaP sensibles aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses de la prostate PC-3 exprimant le récepteur des androgènes de type sauvage exogène.
En outre, l’artémisinine a stimulé l’ubiquitination* du récepteur des androgènes et les interactions de ce dernier avec l’ubiquitine ligase E3 MDM2 dans les cellules LNCaP.
La perte de la protéine du récepteur d’androgènes induite par l’artémisinine a empêché la prolifération des cellules sensibles aux androgènes et a supprimé l’activité transcriptionnelle totale du récepteur d’androgènes.
Il a été démontré que la protéine kinase sérine/thréonine AKT-1 est fortement associée à la dégradation de la protéine du récepteur d’androgènes médiée par le protéasome induite par l’artémisinine.
Le traitement à l’artémisinine a activé l’activité enzymatique de l’AKT-1, renforcé l’association du récepteur avec l’AKT-1 et induit la phosphorylation de la sérine du RA. Le traitement des cellules LNCaP avec l’inhibiteur de la PI3-kinase LY294002, qui inhibe l’activation de l’AKT-1 dépendante de la PI3-kinase, a empêché la dégradation des récepteurs androgènes induite par l’artémisinine. En outre, dans les cellules PC-3 transfectées à récepteur négatif, l’artémisinine n’a pas réussi à stimuler la dégradation d’une protéine de récepteur altérée (S215A/S792A) avec des mutations dans ses deux sites de phosphorylation sérine consensus AKT-1.
Dans l’ensemble, nos résultats indiquent que l’artémisinine induit la dégradation de la protéine du récepteur des androgènes et perturbe la réactivité aux androgènes des cellules cancéreuses humaines de la prostate, ce qui suggère que ce composé naturel représente une nouvelle molécule thérapeutique potentielle qui cible sélectivement les niveaux du récepteur des androgènes.

[* l’ubiquitination est une modification post-traductionnelle biochimique nécessitant plusieurs étapes pour aboutir in fine à la fixation covalente d’une ou de plusieurs protéines d’ubiquitine]

Résumé publié

Androgen receptor (AR) expression and activity is highly linked to the development and progression of prostate cancer and is a target of therapeutic strategies for this disease. We investigated whether the antimalarial drug artemisinin, which is a sesquiterpene lactone isolated from the sweet wormwood plant Artemisia annua, could alter AR expression and responsiveness in cultured human prostate cancer cell lines. Artemisinin treatment induced the 26S proteasome-mediated degradation of the receptor protein, without altering AR transcript levels, in androgen-responsive LNCaP prostate cancer cells or PC-3 prostate cancer cells expressing exogenous wild-type AR. Furthermore, artemisinin stimulated AR ubiquitination and AR receptor interactions with the E3 ubiquitin ligase MDM2 in LNCaP cells. The artemisinin-induced loss of AR protein prevented androgen-responsive cell proliferation and ablated total AR transcriptional activity. The serine/threonine protein kinase AKT-1 was shown to be highly associated with artemisinin-induced proteasome-mediated degradation of AR protein. Artemisinin treatment activated AKT-1 enzymatic activity, enhanced receptor association with AKT-1, and induced AR serine phosphorylation. Treatment of LNCaP cells with the PI3-kinase inhibitor LY294002, which inhibits the PI3-kinase-dependent activation of AKT-1, prevented the artemisinin-induced AR degradation. Furthermore, in transfected receptor-negative PC-3 cells, artemisinin failed to stimulate the degradation of an altered receptor protein (S215A/S792A) with mutations in its two consensus AKT-1 serine phosphorylation sites. Taken together, our results indicate that artemisinin induces the degradation of AR protein and disrupts androgen responsiveness of human prostate cancer cells, suggesting that this natural compound represents a new potential therapeutic molecule that selectively targets AR levels.

2018

Yu H, Hou Z, Tian Y, Mou Y, Guo C.
Design, synthesis, cytotoxicity and mechanism of novel dihydroartemisinin-coumarin hybrids as potential anti-cancer agents
Eur J Med Chem (2018) 151:434–49. doi : 10.1016/j.ejmech.2018.04.005

Pour développer de nouveaux agents ayant des activités anticancéreuses, trente-quatre nouveaux hybrides dihydroartémisinine-coumarine ont été conçus et synthétisés dans cette étude. Ces composés ont été identifiés comme ayant une grande activité anticancéreuse contre deux lignées cellulaires cancéreuses (MDA-MB-231 et HT-29). Les relations structure-activité des dérivés ont également été discutées, et les résultats de l’analyse de docking ont montré que les anhydrases carboniques IX (CA IX) étaient très probablement l’une des cibles médicamenteuses des hybrides. Parallèlement, pour clarifier le mécanisme de l’activité anticancéreuse de la molécule hybride, nous avons exploré plus avant la bioactivité des hybrides. Les résultats ont montré que ces dérivés inhibaient manifestement la prolifération des lignées cellulaires HT-29, arrêtaient la phase G0/G1 des cellules HT-29, supprimaient la migration des cellules tumorales et induisaient une forte diminution du potentiel de la membrane mitochondriale conduisant à l’apoptose des cellules cancéreuses. Il est intéressant de noter que les hybrides ont également induit l’autre voie de mort cellulaire, la ferroptose.

Résumé publié

To develop novel agents with anticancer activities, thirty-four new dihydroartemisinin-coumarin hybrids were designed and synthesized in this study. Those compounds were identified that had great anticancer activity against two cancer cell lines (MDA-MB-231 and HT-29). The structure-activity relationships of the derivatives were also discussed, and the results of docking analysis had shown that carbonic anhydrases IX (CA IX) was very likely to be one of the drug targets of the hybrids. Meanwhile, to clarify the mechanism of the anticancer activity of the hybrids molecule, we did further exploration in the bioactivity of the hybrids. The results had shown that these derivatives obviously inhibited proliferation of HT-29 cell lines, arrested G0/G1 phase of HT-29 cells, suppressed the migration of tumor cells, and induced a great decrease in mitochondrial membrane potential leading to apoptosis of cancer cells. Interestingly, the hybrids also induced the other cell death pathway-ferroptosis.

2019

Lang SJ, Schmiech M, Hafner S, Paetz C, Steinborn C, Huber R, Gaafary ME, Werner K, Schmidt CQ, Syrovets T, Simmet T.
Antitumor activity of an Artemisia annua herbal preparation and identification of active ingredients
Phytomedicine. 2019 Sep ;62:152962. doi : 10.1016/j.phymed.2019.152962. Epub 2019 May 16. PMID : 31132755.

In vitro Research :

Contexte : L’Artemisia annua L. fait l’objet d’une attention croissante pour son activité anticancéreuse. Cependant, à part l’artémisinine, on connaît moins les ingrédients bioactifs possibles de l’Artemisia annua et de ses préparations à base de plantes. Nous avons émis l’hypothèse qu’en plus de l’artémisinine, les préparations à base d’Artemisia annua pourraient contenir plusieurs ingrédients ayant une activité anticancéreuse potentielle.
Méthodes : Les cellules MDA-MB-231 du cancer du sein humain triple négatif (TNBC) [sous-type agressif de cancer du sein] ainsi que d’autres lignées cellulaires cancéreuses métastatiques résistantes aux traitements ont été utilisées pour étudier in vitro et in vivo l’efficacité anticancéreuse d’un extrait d’Artemisia annua commercialisé comme préparation à base de plantes, qui ne contenait pas d’artémisinine détectable (limite de détection = 0,2 ng/mg). L’extrait a été caractérisé par HPLC-DAD et les composés les plus abondants ont été identifiés par spectroscopie RMN 1H- et 13C et quantifiés par UHPLC-MS/MS. La viabilité cellulaire et divers paramètres apoptotiques ont été quantifiés par cytométrie de flux. Les données in vitro ont été validées dans deux modèles de cancer in vivo, le test de la membrane chorioallantoïque de poussin (CAM) et les xénogreffes orthotopiques de cancer du sein chez les souris nude.
Résultats : L’extrait d’Artemisia annua, dont l’activité a pu être augmentée par macération d’acétonitrile, a inhibé la viabilité des cellules de cancer du sein (MDA-MB-231 et MCF-7), du pancréas (MIA PaCa-2), de la prostate (PC-3), du poumon non à petites cellules (A459), tandis que les cellules épithéliales mammaires normales, les lymphocytes et les PBMC étaient relativement résistants au traitement par l’extrait. De même, les ingrédients les plus abondants de l’extrait, le chrysosplénol D, l’arteannuin B et la casticine, mais pas l’acide arteannuique ni la 6,7-diméthoxycoumarine, ont inhibé la viabilité des cellules cancéreuses du sein MDA-MB-231. L’extrait a provoqué l’accumulation de cellules cancéreuses multinucléées dans les 24 heures de traitement, a augmenté le nombre de cellules dans les phases S et G2/M du cycle cellulaire, suivi par la perte du potentiel de la membrane mitochondriale, l’activation de la caspase 3 et la formation d’une population de cellules hypodiploïdes apoptotiques. De plus, l’extrait a inhibé la prolifération des cellules cancéreuses, diminué la croissance tumorale et induit l’apoptose in vivo dans des xénogreffes de TNBC MDA-MB-231 cultivées sur CAM ainsi que sur des souris nues.
Conclusion : Un extrait d’une préparation à base d’Artemisia annua déficiente en artémisinine présente une puissante activité anticancéreuse contre le cancer du sein humain triple négatif. De nouveaux ingrédients actifs de l’extrait d’Artemisia annua ayant une activité anticancéreuse potentielle ont été identifiés.

Résumé publié

Background : Artemisia annua L. has gained increasing attention for its anticancer activity. However, beside artemisinin, less is known about the possible bioactive ingredients of Artemisia annua and respective herbal preparations. We hypothesized that, in addition to artemisinin, Artemisia annua preparations might contain multiple ingredients with potential anticancer activity.
Methods : MDA-MB-231 triple negative human breast cancer (TNBC) cells along with other treatment resistant, metastatic cancer cell lines were used to investigate in vitro and in vivo the anticancer efficacy of an Artemisia annua extract marketed as a herbal preparation, which contained no detectable artemisinin (limit of detection = 0.2 ng/mg). The extract was characterized by HPLC-DAD and the most abundant compounds were identified by 1H- and 13C NMR spectroscopy and quantified by UHPLC-MS/MS. Cell viability and various apoptotic parameters were quantified by flow cytometry. In vitro data were validated in two in vivo cancer models, the chick chorioallantoic membrane (CAM) assay and in orthotopic breast cancer xenografts in nude mice.
Results : The Artemisia annua extract, the activity of which could be enhanced by acetonitrile maceration, inhibited the viability of breast (MDA-MB-231 and MCF-7), pancreas (MIA PaCa-2), prostate (PC-3), non-small cell lung cancer (A459) cells, whereas normal mammary epithelial cells, lymphocytes, and PBMC were relatively resistant to extract treatment. Likewise, the extract’s most abundant ingredients, chrysosplenol D, arteannuin B, and casticin, but not arteannuic acid or 6,7-dimethoxycoumarin, inhibited the viability of MDA-MB-231 breast cancer cells. The extract induced accumulation of multinucleated cancer cells within 24 h of treatment, increased the number of cells in the S and G2/M phases of the cell cycle, followed by loss of mitochondrial membrane potential, caspase 3 activation, and formation of an apoptotic hypodiploid cell population. Further, the extract inhibited cancer cell proliferation, decreased tumor growth, and induced apoptosis in vivo in TNBC MDA-MB-231 xenografts grown on CAM as well as in nude mice. Conclusion : An extract of an artemisinin-deficient Artemisia annua herbal preparation exhibits potent anticancer activity against triple negative human breast cancer. New active ingredients of Artemisia annua extract with potential anticancer activity have been identified.

Keywords : Apoptosis ; Artemisia annua extract ; Breast cancer ; CAM ; Cell cycle ; TNBC.

Dina J. Rassiasa, Pamela J. Weathers
Dried leaf Artemisia annua efficacy against non-small cell lung cancer
Phytomedicine 52 (2019) 247–253

In vitro Research

Recherche in vitro

Considérant d’une part que l’artémisinine, produite naturellement dans Artemisia annua L., a une activité anticancéreuse, et d’autre part que l’artémisinine délivrée sous forme de feuilles séchées d’Artemisia a montré son efficacité contre le paludisme chez les rongeurs et les humains.Dina J. Rassiasa et Pamela J. Weathers ont voulu vérifier la capacité des feuille séchées d’Artemisia à induire une cytotoxicité dans les cellules de cancer du poumon non à petites cellules, un sous-type majeur de cancer du poumon avec un mauvais pronostic et à inhiber la croissance tumorale dans un modèle murin de xénogreffe de ce cancer.
Trois lignées cellulaires du cancer du poumon non à petites cellules ont été utilisées, une lignée de fibroblastes humains non cancéreux et des modèles murins de xénogreffe pour comparer l’efficacité de l’artémisinine administrée par voie orale via la feuille séchée d’Artemisia, les extraits de feuille séchée d’Artemisia et l’Artésunate.
L’activité cytotoxique de l’extrait de feuille séchée d’Artemisia a été comparée à celle l’Artésunate en utilisant les lignées cellulaires A549, H1299 et PC9 du cancer du poumon non à petites cellules ainsi que la lignée CCD-1108Sk de fibroblastes dermiques humains non cancéreux. La viabilité cellulaire, la migration cellulaire et le cycle cellulaire ont été comparés pour l’Artésunate et les l’extrait de feuilles séchées. L’implication des voies apoptotiques intrinsèques et/ou extrinsèques a été déterminée. Des modèles murins de xénogreffe de cellules A549 et PC9 ont été utilisés pour mesurer l’inhibition de la croissance tumorale par l’Artésunate ou la feuille séchée d’Artemisia, le volume tumoral étant le critère principal.
L’extrait de feuille séchée d’Artemisia et l’Artésunate ont supprimé la viabilité des cellules A549, H1299 et PC9, sans inhiber les cellules non cancéreuses HDF CCD-1108Sk. Les caspases-3, -8 et -9 ont été activées, ce qui suggère que la mort cellulaire a été stimulée par les voies apoptotiques intrinsèques et/ou extrinsèques. Les deux médicaments ont provoqué un arrêt de la phase G2/M ou mitotique dans les cellules PC9 et H1299, et l’extrait de feuille séchée d’Artemisia a provoqué un arrêt de la phase G1 dans les cellules A549. L’Artésunate et l’extrait de feuille séchée d’Artemisia ont provoqué des lésions de l’ADN sous forme de cassures double brin mises en évidence par la phosphorylation de l’histone H2AX. L’extrait de feuille séchée d’Artemisia a inhibé la migration des cellules PC9 et A549.
Chez les animaux ayant subi une xénogreffe de cellules A549, l’Artésunate et l’extrait de feuille séchée d’Artemisia administrés par voie orale ont inhibé la croissance tumorale relative de 40 % et 50 %, respectivement, par rapport aux témoins. L’Artésunate a été inefficace pour inhiber la croissance tumorale induite par PC9, mais la feuille séchée d’Artemisia a inhibé la croissance tumorale relative de ∼50% par rapport aux témoins.
Cette étude a démontré pour la première fois l’efficacité des feuille séchée d’Artemisia et les différences mécanistiques de l’extrait de feuille séchée d’Artemisia par rapport à l’Artésunate, contre les cellules de du cancer du poumon non à petites cellules. Comparée à l’Artésunate, la feuille séchée d’Artemisia possède les qualités d’une nouvelle thérapie pour les patients atteints de ce type de cancer.

Résumé publié

Background : Non-small cell lung cancer (NSCLC) is a major subtype of lung cancer with poor prognosis. Artemisinin (AN), produced naturally in Artemisia annua L., has anti-cancer activity. Artemisinin delivered as dried leaf Artemisia (DLA) showed efficacy against malaria in rodents and humans. Hypothesis/Purpose : DLA is posited as being at least as efficacious as artesunate (AS) in its ability to induce cytotoxicity in NSCLC cells and also inhibit tumor growth in a NSCLC xenograft murine model. Study Design : Three NSCLC cell lines were used, a non-cancerous human fibroblast line, and xenograft murine models to compare efficacy of artemisinin delivered p.o. via DLA, DLA extracts (DLAe), and AS. Methods : DLAe was compared to AS using NSCLC cell lines A549, H1299 and PC9 as well as non-cancerous human dermal fibroblasts (HDF) CCD-1108Sk line. Cell viability, cell migration and cell cycle were compared for AS and DLAe. Westerns measured activated caspases-3, -8 and -9 to determine involvement of intrinsic and/or extrinsic apoptotic pathways. Xenograft murine models of A549 and PC9 cells were used to measure tumor growth inhibition by AS or DLA, with tumor volume the primary endpoint.

Results : Both DLAe and AS suppressed A549, H1299 and PC9 cell viability with no inhibition of non-cancerous HDF CCD-1108Sk cells. Caspases-3, -8 and -9 were activated, suggesting cell death was stimulated through both intrinsic and/or extrinsic apoptotic pathways. Both drugs induced G2/M or mitotic arrest in PC9 and H1299 cells, and DLAe induced G1 arrest in A549 cells. AS and DLAe induced DNA damage as double stranded breaks evidenced by phosphorylation of histone H2AX. DLAe inhibited migration of PC9 and A549 cells. In A549 xenografted animals, p.o. AS and DLA inhibited relative tumor growth by 40% and 50%, respectively, compared to controls. AS was ineffective at inhibiting PC9-induced tumor growth, but DLA inhibited relative tumor growth by ∼50% compared to controls. Conclusion : This is the first study demonstrating efficacy of DLA and mechanistic differences of DLAe vs. AS, against NSCLC cells. Compared to AS, DLA possesses qualities of a novel therapeutic for patients with NSCLC.

2020

Cangcang Xu, Huihui Zhang, Lingli Mu, Xiaoping Yang
Artemisinins as Anticancer Drugs : Novel Therapeutic Approaches, Molecular Mechanisms, and Clinical Trials
Front Pharmacol. 2020 Oct 6 ;11:529881. doi : 10.3389/fphar.2020.529881. PMID : 33117153 ; PMCID : PMC7573816.

Revue

L’artémisinine et ses dérivés ont montré des activités antitumorales à large spectre in vitro et in vivo. En outre, les résultats d’un nombre limité d’essais cliniques fournissent des preuves encourageantes de leur excellente activité antitumorale. Cependant, certains problèmes tels que leur faible solubilité, leur toxicité et leurs mécanismes d’action controversés entravent leur utilisation comme agents antitumoraux efficaces en clinique. Afin d’accélérer l’utilisation des dérivés de l’artemisinine en clinique, les chercheurs ont récemment mis au point de nouvelles approches thérapeutiques, notamment le développement de nouveaux dérivés, la fabrication de nouvelles nano-formulations et la combinaison de dérivés de l’artemisinine avec d’autres médicaments pour le traitement du cancer. Les mécanismes d’action associés ont été explorés. Cette revue décrit les dérivés de l’artemisinine utilisés pour induire une mort cellulaire non apoptotique contenant l’oncose, l’autophagie et la ferroptose. En outre, elle met en évidence les effets des dérivés de l’artemisinine sur le métabolisme du cancer, l’immunosuppression et les cellules souches cancéreuses et aborde les essais cliniques des ART utilisés pour traiter le cancer. Cette revue apporte un éclairage supplémentaire sur le mécanisme d’action moléculaire des dérivés de l’artemisinine et leur potentiel clinique considérable.

Résumé publié

Artemisinin and its derivatives have shown broad-spectrum antitumor activities in vitro and in vivo. Furthermore, outcomes from a limited number of clinical trials provide encouraging evidence for their excellent antitumor activities. However, some problems such as poor solubility, toxicity and controversial mechanisms of action hamper their use as effective antitumor agents in the clinic. In order to accelerate the use of ARTs in the clinic, researchers have recently developed novel therapeutic approaches including developing novel derivatives, manufacturing novel nano-formulations, and combining ARTs with other drugs for cancer therapy. The related mechanisms of action were explored. This review describes ARTs used to induce non-apoptotic cell death containing oncosis, autophagy, and ferroptosis. Moreover, it highlights the ARTs-caused effects on cancer metabolism, immunosuppression and cancer stem cells and discusses clinical trials of ARTs used to treat cancer. The review provides additional insight into the molecular mechanism of action of ARTs and their considerable clinical potential.

Keywords : antitumor ; artemisinins ; clinical trials ; mechanism of action ; therapeutic approach.

Feng X, Cao S, Qiu F, Zhang B.
Traditional application and modern pharmacological research of Artemisia annua L.
Pharmacol Ther. 2020 Dec ;216:107650. doi : 10.1016/j.pharmthera.2020.107650. Epub 2020 Aug 3. PMID : 32758647.

Revue

Cette revue résume les nouvelles perspectives d’utilisation d’Artemisia annua. Artemisia annua a montré des effets inhibiteurs contre plusieurs parasites (Toxoplasma gondii, Leishmania, Acanthamoeba, Schistosoma), des virus (par exemple le virus de l’hépatite A, les virus herpès simplex 1 et 2, le virus de l’immunodéficience humaine), des champignons (Candida, Malassezia, Saccharomyces spp.) et des bactéries (Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus, Bacillus, Listeria, Haemophilus, Escherichia, Pseudomonas, Klebsiella, Acinetobacter, Salmonella, Yersinia spp.). Ses actions anti-inflammatoires et anti-cancéreuses et ont été employé pour le traitement de l’ostéoarthrite, de la leucémie, du cancer du colon, du carcinome des cellules rénales, du cancer du sein, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancre de la prostate et de l’hépatome. Ses activités immunorégulatrices, anti-adipogènes, anti-ulcérogènes, anti-asthmatiques, anti-nociceptives et anti-ostéoporotiques ont également été évaluées.

Résumé publié

As a Traditional Chinese Medicine, Artemisia annua L. (Artemisia annua) has been used for the treatment of various diseases since ancient times, including intermittent fevers due to malaria, bone steaming and heat/fever arising from exhaustion, tuberculosis, lice, wounds, scabies, dysentery et al. With the discovery of artemisinin and its excellent anti-malarial activity, Artemisia annua has received great attention. Recently, Artemisia annua has been revealed to show inhibitory effects against parasites (e.g. Plasmodium, Toxoplasma gondii, Leishmania, Acanthamoeba, Schistosoma), viruses (e.g. hepatitis A virus, herpes simplex viruses 1 and 2, human immunodeficiency virus), fungi (Candida, Malassezia, Saccharomyces spp.) and bacteria (Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus, Bacillus, Listeria, Haemophilus, Escherichia, Pseudomonas, Klebsiella, Acinetobacter, Salmonella, Yersinia spp.). Artemisia annua has also been reported to possess anti-inflammatory and anti-cancer actions and been employed for the treatment of osteoarthritis, leukemia, colon cancer, renal cell carcinoma, breast cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancre and hepatoma. Besides, the immunoregulation, anti-adipogenic, anti-ulcerogenic, anti-asthmatic, anti-nociceptive and anti-osteoporotic activities of Artemisia annua were also evaluated. Along these lines, this review summarizes the traditional application and modern pharmacological research of Artemisia annua, providing novel insights of Artemisia annua in the treatment of various diseases.

Keywords : Anti-bacterial ; Anti-cancer ; Anti-fungal ; Anti-inflammatory ; Anti-parasitic ; Anti-viral ; Artemisia annua L. ; Traditional application.

Lang SJ, Schmiech M, Hafner S, Paetz C, Werner K, El Gaafary M, Schmidt CQ, Syrovets T, Simmet T.
Chrysosplenol d, a Flavonol from Artemisia annua, Induces ERK1/2-Mediated Apoptosis in Triple Negative Human Breast Cancer Cells.
Int J Mol Sci. 2020 Jun 8 ;21(11):4090. doi : 10.3390/ijms21114090. PMID : 32521698 ; PMCID : PMC7312517.

Le cancer du sein humain triple négatif (TNBC) est un sous-type de cancer agressif avec un mauvais pronostic. Outre son composé le plus connu, l’artémisinine, Artemisia annua L. contient de nombreux composés actifs encore peu étudiés.
Dans cette étude la chromatographie liquide à haute performance couplée à un réseau de diodes et à la détection par spectrométrie de masse a été utilisée pour analyser les composés les plus abondants d’un extrait d’Artemisia annua présentant une toxicité pour les cellules tumorales provenant de lignées de cancer du sein humain MDA-MB-231.
L’artémisinine, la 6,7-diméthoxycoumarine et l’acide arteannuïque n’ont été toxiques pour aucune des lignées cellulaires cancéreuses testées.
Les flavonols chrysosplénol d et casticine ont inhibé de manière sélective la viabilité cellules tumorales provenant de lignées cellulaires du cancer du sein triple négatif MDA-MB-231, CAL-51, CAL-148, ainsi que MCF7, A549, MIA PaCa-2, et PC-3.
Les cellules cancéreuses de la prostate PC-3 présentant une forte activation basale de la protéine kinase B (AKT) et aucune activation de ERK1/2 étaient relativement résistantes, tandis que les cellules MDA-MB-231 présentant une forte activité basale de ERK1/2 et une faible activité de AKT étaient plus sensibles au traitement par le chrysosplénol d.
In vivo, le chrysosplénol d et la casticine ont inhibé la croissance tumorale de MDA-MB-231 sur des membranes chorioallantoïques de poussins. Les deux composés ont induit une perte de potentiel de la membrane mitochondriale et une apoptose.
Le chrysosplénol d a activé ERK1/2, mais pas les autres kinases testées, a augmenté les espèces réactives de l’oxygène (ROS) cytosoliques et a induit l’autophagie dans les cellules MDA-MB-231. Les aberrations lysosomales et la toxicité ont pu être antagonisées par l’inhibition de ERK1/2.
Les flavonols d’Artemisia annua, le chrysosplénol d et la casticine, méritent donc d’être explorés en tant que thérapeutiques anticancéreuses potentielles.

Résumé publié :

Triple negative human breast cancer (TNBC) is an aggressive cancer subtype with poor prognosis. Besides the better-known artemisinin, Artemisia annua L. contains numerous active compounds not well-studied yet. High-performance liquid chromatography coupled with diode-array and mass spectrometric detection (HPLC-DAD-MS) was used for the analysis of the most abundant compounds of an Artemisia annua extract exhibiting toxicity to MDA-MB-231 TNBC cells. Artemisinin, 6,7-dimethoxycoumarin, arteannuic acid were not toxic to any of the cancer cell lines tested. The flavonols chrysosplenol d and casticin selectively inhibited the viability of the TNBC cell lines, MDA-MB-231, CAL-51, CAL-148, as well as MCF7, A549, MIA PaCa-2, and PC-3. PC-3 prostate cancer cells exhibiting high basal protein kinase B (AKT) and no ERK1/2 activation were relatively resistant, whereas MDA-MB-231 cells with high basal ERK1/2 and low AKT activity were more sensitive to chrysosplenol d treatment. In vivo, chrysosplenol d and casticin inhibited MDA-MB-231 tumor growth on chick chorioallantoic membranes. Both compounds induced mitochondrial membrane potential loss and apoptosis. Chrysosplenol d activated ERK1/2, but not other kinases tested, increased cytosolic reactive oxygen species (ROS) and induced autophagy in MDA-MB-231 cells. Lysosomal aberrations and toxicity could be antagonized by ERK1/2 inhibition. The Artemisia annua flavonols chrysosplenol d and casticin merit exploration as potential anticancer therapeutics.

Keywords : apoptosis ; artemisia annua ; casticin ; cell cycle ; chick chorioallantoic membrane assay ; chrysosplenol d ; methoxylated flavonoids ; mitogen-activated protein kinase ; triple negative breast cancer.

Ko YS, Jung EJ, Go SI, Jeong BK, Kim GS, Jung JM, Hong SC, Kim CW, Kim HJ, Lee WS.
Polyphenols Extracted from Artemisia annua L. Exhibit Anti-Cancer Effects on Radio-Resistant MDA-MB-231 Human Breast Cancer Cells by Suppressing Stem Cell Phenotype, β-Catenin, and MMP-9.
Molecules. 2020 Apr 21 ;25(8):1916. doi : 10.3390/molecules25081916. PMID : 32326231 ; PMCID : PMC7221914.

In vitro research

Ko YS et al. ont entrepris de déterminer si les polyphénols extraits d’Artemisia annua L. ont des effets anticancéreux sur les cellules cancéreuses mammaires humaines radio-résistantes MDA-MB-231 (cellules RT-R-MDA-MB-231), et d’explorér plus avant leurs mécanismes moléculaires.

- Le test de viabilité cellulaire et le test de formation de colonies ont révélé qu’Artemisia annua inhibe la prolifération cellulaire sur les cellules parentales et les cellules RT-R-MDA-MB-231 de manière dose-dépendante.
- Les effets anti-prolifératifs d’Artemisia annua sur ces cellules étaient supérieurs ou similaires à ceux des cellules parentales.
- Les expressions du cluster de différenciation 44 (CD44) et d’Oct 3/4, de la métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9) et de la phosphorylation du transducteur de signal et de l’activateur de transcription-3 (STAT-3) étaient significativement augmentées dans les cellules RT-R-MDA-MB-231 par rapport aux cellules parentales, ce qui suggère que ces protéines pourraient être associées à la résistance à la RT.

Artemisia annua a inhibé l’expression de CD44 et Oct 3/4 (marqueurs de CSC), et de β-caténine et MMP-9 ainsi que la phosphorylation de STAT-3 de RT-R-MDA-MB-231. Concernant la signalisation en amont, l’inhibiteur de JNK ou de JAK2 a pu inhiber l’activation de STAT-3 dans les cellules RT-R-MDA-MB-231, mais n’a pas augmenté les effets anticancéreux induits par l’Artemisia annua.

Ces résultats suggèrent que la signalisation c-Jun N-terminal kinase (JNK) ou Janus kinase 2 (JAK2)/STAT3 n’est pas étroitement liée aux effets anticancéreux d’Artemisia annua. Cette étude suggère qu’Artemisia annuaL présente des effets anticancéreux sur les cellules RT-R-MDA-MB-231 en supprimant CD44 et Oct 3/4, β-caténine et MMP-9, qui semblent être liés à la résistance au RT des cellules RT-R-MDA-MB-231.

Résumé publié :

Artemisia annua L. has been reported to show anti-cancer activities. Here, we determined whether polyphenols extracted from Artemisia annua L. (pKAL) exhibit anti-cancer effects on radio-resistant MDA-MB-231 human breast cancer cells (RT-R-MDA-MB-231 cells), and further explored their molecular mechanisms. Cell viability assay and colony-forming assay revealed that pKAL inhibited cell proliferation on both parental and RT-R-MDA-MB-231 cells in a dose-dependent manner. The anti-proliferative effects of pKAL on RT-R-MDA-MB-231 cells were superior or similar to those on parental ones. Western blot analysis revealed that expressions of cluster of differentiation 44 (CD44) and Oct 3/4, matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and signal transducer and activator of transcription-3 (STAT-3) phosphorylation were significantly increased in RT-R-MDA-MB-231 cells compared to parental ones, suggesting that these proteins could be associated with RT resistance. pKAL inhibited the expression of CD44 and Oct 3/4 (CSC markers), and β-catenin and MMP-9 as well as STAT-3 phosphorylation of RT-R-MDA-MB-231. Regarding upstream signaling, the JNK or JAK2 inhibitor could inhibit STAT-3 activation in RT-R-MDA-MB-231 cells, but not augmented pKAL-induced anti-cancer effects. These findings suggest that c-Jun N-terminal kinase (JNK) or Janus kinase 2 (JAK2)/STAT3 signaling are not closely related to the anti-cancer effects of pKAL. In conclusion, this study suggests that pKAL exhibit anti-cancer effects on RT-R-MDA-MB-231 cells by suppressing CD44 and Oct 3/4, β-catenin and MMP-9, which appeared to be linked to RT resistance of RT-R-MDA-MB-231 cells.

Keywords : Artemisia annua L. ; EMT ; breast cancer cells ; polyphenols ; stem cells.

Eung EJ, Lee WS, Paramanantham A, Kim HJ, Shin SC, Kim GS, Jung JM, Ryu CH, Hong SC, Chung KH, Kim CW.
p53 Enhances Artemisia annua L. Polyphenols-Induced Cell Death Through Upregulation of p53-Dependent Targets and Cleavage of PARP1 and Lamin A/C in HCT116 Colorectal Cancer Cells
Int J Mol Sci. 2020 Dec 7 ;21(23):9315.

Recherche in vitro

Les polyphénols naturels dérivés de plantes présentent une activité anticancéreuse sans montrer de toxicité notable pour les cellules normales. L’objectif de cette étude était d’examiner le rôle de la protéine p53 sur l’effet anticancéreux des polyphénols isolés de l’Artemisia annua L. coréenne dans les cellules cancéreuses colorectales humaines HCT116.

La protéine p53 est un facteur de transcription qui joue un rôle important dans le cancer. Elle se lie à l’ADN et favorise l’expression de gènes qui doivent réparer les dommages cellulaires. La protéine p53 exerce un contrôle sur le cycle cellulaire et interagit avec des dizaines de gènes.

- L’étude a confirmé que l’Artemisia annua coréenne induit la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), l’absorption d’iodure de propidium (PI), la modification de la structure nucléaire et la formation de vésicules acides d’une manière indépendante de la protéine p53 dans les cellules HCT116 dépourvues de cette prtéine grâce à l’analyse par microscopie à fluorescence des cellules colorées par DCF/PI, DAPI et AO.
- Les effets anticancéreux induits par l’Artemisia annua coréenne se sont révélés significativement plus élevés dans les cellules HCT116 p53-wild que dans les cellules p53-null.
- L’expression de p53 ectopique dans les cellules p53-null était régulée par l’Artemisia annua coréenne à la fois dans le noyau et le cytoplasme, augmentant la mort cellulaire induite par l’Artemisia annua coréenne.
- La mort cellulaire induite par l’Artemisia annua coréenne était associée à la régulation à la hausse des cibles dépendantes de p53 telles que p21, Bax et DR5 et au clivage de PARP1 et de la lamin A/C dans les cellules HCT116 p53-wild, mais pas dans les cellules p53-null.

L’ensemble de ces résultats indiquent que la protéine p53 joue un rôle important dans l’amélioration des effets anticancéreux de l’Artemisia annua coréenne en régulant à la hausse les cibles en aval de p53 et en induisant des processus de mort cellulaire intracellulaire.

Résumé publié

Plant-derived natural polyphenols exhibit anticancer activity without showing any noticeable toxicities to normal cells. The aim of this study was to investigate the role of p53 on the anticancer effect of polyphenols isolated from Korean Artemisia annua L. (pKAL) in HCT116 human colorectal cancer cells. We confirmed that pKAL induced reactive oxygen species (ROS) production, propidium iodide (PI) uptake, nuclear structure change, and acidic vesicles in a p53-independent manner in p53-null HCT116 cells through fluorescence microscopy analysis of DCF/PI-, DAPI-, and AO-stained cells. The pKAL-induced anticancer effects were found to be significantly higher in p53-wild HCT116 cells than in p53-null by hematoxylin staining, CCK-8 assay, Western blot, and flow cytometric analysis of annexin V/PI-stained cells. In addition, expression of ectopic p53 in p53-null cells was upregulated by pKAL in both the nucleus and cytoplasm, increasing pKAL-induced cell death. Moreover, Western bot analysis revealed that pKAL-induced cell death was associated with upregulation of p53-dependent targets such as p21, Bax and DR5 and cleavage of PARP1 and lamin A/C in p53-wild HCT116 cells, but not in p53-null. Taken together, these results indicate that p53 plays an important role in enhancing the anticancer effects of pKAL by upregulating p53 downstream targets and inducing intracellular cell death processes.

Keywords : Artemisia annua L. ; ROS ; acidic vesicles ; cell death ; colorectal cancer ; p53 ; polyphenols.

Saeed MEM, Breuer E, Hegazy MF, Efferth T.
Retrospective study of small pet tumors treated with Artemisia annua and iron
Int J Oncol. 2020 Jan ;56(1):123-138. doi : 10.3892/ijo.2019.4921. Epub 2019 Nov 25. PMID : 31789393 ; PMCID : PMC6910181.

L’objectif de la présente étude était d’examiner si une préparation phytothérapeutique d’Artemisia annua exerce une activité anticancéreuse sur des tumeurs de petits animaux de compagnie. Vingt animaux - des chiens et des chats atteints de cancer spontané - ont été traités avec une thérapie standard plus une préparation commerciale d’Artemisia annua (Luparte®) et comparés à un groupe témoin des 11 animaux traité uniquement avec une thérapie standard.
Des analyses immunohistochimiques ont été réalisées sur des biopsies tumorales fixées au formol et incluses en paraffine afin d’analyser l’expression du récepteur de la transferrine (TfR) et du marqueur de prolifération Ki-67 comme biomarqueurs possibles pour évaluer la réponse au traitement des tumeurs par Artemisia annua. Enfin, les niveaux d’expression du TfR et du Ki-67 ont été comparés aux valeurs IC50 de l’artémisinine dans deux lignées de cellules tumorales canines (DH82 et DGBM) et dans un panel de 54 lignées de cellules tumorales humaines.

- Le traitement par Artemisia annua a été associé à un nombre significativement plus élevé d’animaux survivant plus de 18 mois par rapport aux animaux sans traitement par Artemisia annua.
- En utilisant un second ensemble de tumeurs de petits animaux, une corrélation significative a été identifiée entre le TfR et l’expression de Ki-67 par immunohistochimie.

Pour évaluer plus avant l’association de l’expression de la transferrine et du Ki-67 avec la réponse cellulaire à l’artémisinine, la présente étude a comparé l’expression de ces deux biomarqueurs et les valeurs de la CI50 de l’artémisinine dans les lignées cellulaires tumorales du National Cancer Institute in vitro.

- Les deux marqueurs étaient inversement associés à la réponse à l’artémisinine, et les niveaux d’expression de TfR et de Ki-67 étaient significativement corrélés.

Pour ses auteurs, les résultats de cette étude rétrospective sont prometteurs et méritent d’être confirmés par des études prospectives à l’avenir.

Résumé publié

Artemisinin from Artemisia annua L. and its derivatives are well‑known antimalarial drugs. In addition, in vitro studies, in vivo studies and clinical trials have demonstrated that these drugs exhibit anticancer activity in human patients with cancer. Therefore, the aim of the present study was to investigate whether a phytotherapeutic Artemisia annua preparation exerts anticancer activity in veterinary tumors of small pets. Dogs and cats with spontaneous cancer (n=20) were treated with standard therapy plus a commercial Artemisia annua preparation (Luparte®) and compared with a control group treated with standard therapy alone (n=11). Immunohistochemical analyses were performed with formalin‑fixed paraffin‑embedded tumor biopsies to analyze the expression of transferrin receptor (TfR) and the proliferation marker Ki‑67 as possible biomarkers to assess treatment response of tumors to Artemisia annua. Finally, the expression levels of TfR and Ki‑67 were compared with the IC50 values towards artemisinin in two dog tumor cells lines (DH82 and DGBM) and a panel of 54 human tumor cell lines. Retrospectively, the present study assessed the survival times of small animals treated by standard therapy with or without Artemisia annua. Artemisia annua treatment was associated with a significantly higher number of animals surviving >18 months compared with animals without Artemisia annua treatment (P=0.0331). Using a second set of small pet tumors, a significant correlation was identified between TfR and Ki‑67 expression by immunohistochemistry (P=0.025). To further assess the association of transferrin and Ki‑67 expression with cellular response to artemisinin, the present study compared the expression of these two biomarkers and the IC50 values for artemisinin in National Cancer Institute tumor cell lines in vitro. Both markers were inversely associated with artemisinin response, and the expression levels of TfR and Ki‑67 were significantly correlated (P=0.008). In conclusion, the promising results of the present retrospective study warrant further confirmation by prospective studies in the future.

Zhang SQ, Xu HB, Zhang SJ, Li XY.
Identification of the Active Compounds and Significant Pathways of Artemisia Annua in the Treatment of Non-Small Cell Lung Carcinoma based on Network Pharmacology
Med Sci Monit. 2020 May 31 ;26:e923624. doi : 10.12659/MSM.923624. PMID : 32474568 ; PMCID : PMC7285955.

Résumé

Certaines études ont montré qu’Artemisia annua possède les caractéristiques de nouveaux médicaments thérapeutiques pour les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules. Cependant, le mécanisme moléculaire sous-jacent des effets puissants d’Artemisia contre ce cancer n’est pas encore totalement élucidé car l’Artemisia annua contient des centaines d’ingrédients dont les modalités d’action et les synergie ne sont élucidés. Pour réduire cette méconnaissance, cette étude a entrepris de réaliser une analyse pharmacologique en réseau sur le mécanisme d’action de l’Artemisia annua contre le cancer du poumon non à petites cellules.

Les ingrédients actifs d’Artemisia annua et leurs cibles potentielles correspondantes ont été recherchés et passés au crible dans la base de données et plateforme d’analyse de la médecine traditionnelle chinoise. (Traditional Chinese Medicine Database and Analysis Platform ou TCMSP) qui est une plateforme de pharmacologie systémique des plantes médicinales chinoises qui saisit les relations entre les médicaments, les cibles et les maladies.

Ingrédients et cibles ont ensuite été recherchés dans les bases de données de l’Atlas du génome du cancer (The Cancer Genome Atlas - TCGA) et du National Center for Biotechnology Information (NCBI) pour établir les cibles liées au cancer du poumon non à petites cellules. Sur la base des résultats de l’appariement des cibles potentielles d’Artemisia annua et des cibles du carcinome pulmonaire non à petites cellules, un réseau d’interactions protéine-protéine (IPP) a été construit pour analyser les interactions entre ces cibles et cribler topologiquement les cibles centrales.

Une meilleure connaissance des voies de signalisation a été permise en recourant à l’Encyclopédie des gènes et des génomes de Kyoto (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes ou KEGG) une base de données permettant de comprendre les fonctions de haut niveau du système biologique à partir d’informations de niveau moléculaire, en particulier les ensembles de données moléculaires à grande échelle générés par le séquençage du génome et d’autres technologies expérimentales à haut débit.

Cette recherche a permis d’examiner la prédiction de cibles de 19 ingrédients actifs principaux d’Artemisia annua ; 40 cibles communes liées au cancer du poumon non à petites cellules ont été identifiées par le biais de plusieurs bases de données sur ce cancer. La zone des nœuds et la valeur du degré correspondant de AKT1, MYC, CCND1, VEGFA, JUN, MAPK1, EGFR et ESR1 étaient importantes et pouvaient être facilement trouvées dans le réseau d’interaction protéine-protéine (PPI). Les résultats susmentionnés ont été vérifiés plus avant par l’analyse de la fonction biologique « Gene Ontology » et l’analyse d’enrichissement KEGG.

Cette analyse pharmacologique en réseau révèle le mécanisme biologique moléculaire de l’Artemisia annua anti-cancer du poumon non à petites cellules via de multiples composants actifs, de multiples canaux et de multiples cibles. Cela suggère que l’Artemisia annua pourrait être développé comme un médicament anti-cancer du poumon non à petites cellules prometteur.

Résumé publié

Background : Artemisia annua exerts powerful effects in non-small cell lung carcinoma (NSCLC). Some studies have shown that Artemisia annua possesses the characteristics of new therapeutic drugs for NSCLC patients. However, the underlying molecular mechanism of Artemisia annua anti-NSCLC is not yet fully elucidated because Artemisia annua contains hundreds of ingredients. This study aimed to conduct network pharmacological analysis on the mechanism of action of Artemisia annua against NSCLC.

Material/Methods : The active ingredients and corresponding potential targets of Artemisia annua were searched and screened in the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP). Then through The Cancer Genome Atlas (TCGA) and the National Center for Biotechnology Information (NCBI) databases to establish NSCLC related targets. Based on the matching results of Artemisia annua potential targets and NSCLC targets, a protein–protein interaction (PPI) network was constructed to analyze the interactions between these targets and topologically screen the central targets. Furthermore, Gene Ontology (GO) biological functions analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) signal pathways enrichment were carried out.

Results : There were 19 main active ingredients of Artemisia annua screened for target prediction ; 40 NSCLC-related common targets were identified via multiple NSCLC databases. The node area and corresponding degree value of AKT1, MYC, CCND1, VEGFA, JUN, MAPK1, EGFR, and ESR1 were large and could be easily found in the PPI network. The aforementioned results were further verified by the analysis of GO biological function and KEGG enrichment analysis.

Conclusions : The network pharmacology analysis reveals the molecular biological mechanism of Artemisia annua anti-NSCLC via multiple active components, multi-channels, and multi-targets. This suggests that Artemisia annua might be developed as a promising anti-NSCLC drug.

Sanjay KumarRai, Apoorva, Krishna Kumar, Rai, Shashi Pandey-Rai
New perspectives of the Artemisia annua bioactive compounds as an affordable cure in treatment of malaria and cancer
Natural Bioactive Compounds. Technological Advancements, 2021, Pages 299-315

Dans ce chapitre, de l’ouvrage Natural Bioactive Compounds. Technological Advancements propriétés antipaludiques, passe en revue de manière synthétique une partie des connaissances actuelles des propriétés antipaludiques, anticancéreuses et anti-inflammatoires de l’artémisinine et ses dérivés de l’artémisinine et des flavonoïdes présents dans Artemisia annua.

Résumé publié

Artemisia annua, a herbaceous medicinal plant is the only commercial and economical source of the sesquiterpene lactone artemisinin, which is currently represented as the starting point for an unprecedented discovery in the treatment of cerebral malaria fever worldwide. Artemisinin and its derivatives are the best antimalarial therapeutics presently delivered as artemisinin combination therapy Beyond the therapeutic value as an antiparasitic agent against Plasmodium parasites, the compound artemisinin along with Artemisia leaf flavonoids has the potential of an anticancerous agent. Although this bioactive unique compound artemisinin is a major component synthesized and accumulated in the herbal parts of plants, various leaf flavonoids of this plant also have a variety of specific biological activities that can synergize the effects of artemisinin against malaria and cancer. Cancer cells concentrate iron for use in cellular division similar to the malaria parasite, which also collects higher concentrations of iron than the normal cells, and the peroxide of artemisinin “breaks” this iron, which is immediately transformed into two very aggressive free radicals that can kill the affected cell rapidly. The combination of dihydroartemisinin with ferrous sulfate has been reported to reduce tumor growth. Therefore, iron is often administered several hours before artemisinin to enhance targeting of the cancer cells while sparing normal cells. In this chapter, antimalarial, immunosuppressive, and antiinflammatory properties of this plant are presented using the published information as an affordable medicine in the treatment of malaria and cancer.

Yi Wu, Jing Xu, Yiting Liu, Yiyu Zeng and Guojun Wu
A Review on Anti-Tumor Mechanisms of Coumarins
Front. Oncol., 04 December 2020 | https://doi.org/10.3389/fonc.2020.592853

Cet article passe en revue les mécanismes et les progrès de la recherche des coumarines contre les cancers au cours des dernières années. Les coumarines sont une classe de composés dont la structure de base est la benzopyrone. En raison de leur abondance, de leur facilité de synthèse et de leurs diverses activités pharmacologiques, les coumarines ont attiré l’attention des chercheurs. En particulier, les coumarines ont des capacités antitumorales très significatives et une variété de mécanismes antitumoraux, y compris l’inhibition de l’anhydrase carbonique, le ciblage des voies de signalisation PI3K/Akt/mTOR, l’induction de l’activation de la protéine d’apoptose cellulaire, l’inhibition de la multirésistance tumorale, l’inhibition de la polymérisation des microtubules, la régulation des espèces réactives de l’oxygène et l’inhibition de l’angiogenèse tumorale, etc.

Résumé publié

Coumarins are a class of compound with benzopyrone as their basic structure. Due to abundant sources, easy synthesis, and various pharmacological activities, coumarins have attracted extensive attention from researchers. In particular, coumarins have very significant anti-tumor abilities and a variety of anti-tumor mechanisms, including inhibition of carbonic anhydrase, targeting PI3K/Akt/mTOR signaling pathways, inducing cell apoptosis protein activation, inhibition of tumor multidrug resistance, inhibition of microtubule polymerization, regulating the reactive oxygen species, and inhibition of tumor angiogenesis, etc. This review focuses on the mechanisms and the research progress of coumarins against cancers in recent years.

2009

Firestone GL, Sundar SN.
Anticancer activities of artemisinin and its bioactive derivatives
Expert Rev Mol Med. 2009 Oct 30 ;11:e32. doi : 10.1017/S1462399409001239. PMID : 19883518.

Abstract

Artemisinin, a sesquiterpene lactone derived from the sweet wormwood plant Artemisia annua, and its bioactive derivatives exhibit potent anticancer effects in a variety of human cancer cell model systems. The pleiotropic response in cancer cells includes growth inhibition by cell cycle arrest, apoptosis, inhibition of angiogenesis, disruption of cell migration, and modulation of nuclear receptor responsiveness. These effects of artemisinin and its derivatives result from perturbations of many cellular signalling pathways. This review provides a comprehensive discussion of these cellular responses, and considers the ramifications for the potential development of artemisinin-based compounds in anticancer therapeutic and preventative strategies.

2010

Colm Morrissey, Byron Gallis, Jeffrey W. Solazzi, Byung Ju Kim, Roman Gulati, Funda Vakar-Lopeze, David R. Goodlett, Robert L. Vessella and Tomikazu Sasaki
Effect of artemisinin derivatives on apoptosis and cell cycle in prostate cancer cells
Anticancer Drugs. 2010 April ; 21(4) : 423–432. doi:10.1097/CAD.0b013e328336f57b.

In vitro Research

Abstract

Artemisinin is a plant derived anti-malarial drug that has relatively low toxicity in humans and is activated by heme and/or intracellular iron leading to intracellular free radical formation. Interestingly, artemisinin has displayed anti-cancer activity with artemisinin dimers being more potent than monomeric artemisinin. Intracellular iron uptake is regulated by the transferrin receptor (TfR), and the activity of artemisinin depends on the availability of iron. We examined the level of TfR in prostate cancer (PCa) tumor cells, synthesized two new artemisinin dimers, and evaluated the effect of dihydroartemisinin (DHA) and artemisinin dimers ON-2Py and 2Py on proliferation and apoptosis in PCa cells. TfR was expressed in the majority of PCa bone and soft tissue metastases, all twenty-four LuCaP PCa xenografts, and PCa cell lines. After treatment with DHA, ON-2Py, or 2Py all PCa cell lines displayed a dose dependent decrease in cell number. 2Py was the most effective at decreasing cell number. An increase in apoptotic events and growth arrest was observed in the C4-2 and LNCaP cell lines. Growth arrest was observed in PC-3 cells, but no significant change was observed in DU 145 cells. Treatment with 2Py resulted in a loss of the anti-apoptotic protein survivin in all four cell lines. 2Py treatment also decreased androgen receptor and PSA expression in C4-2 and LNCaP cells with a concomitant loss of cell cycle regulatory proteins Cyclin D1 and c-Myc. This study demonstrates the potential use of artemisinin derivatives as therapeutic candidates for PCa and warrants the initiation of pre-clinical studies.

Keywords : Artemisinin ; apoptosis ; cell cycle ; androgen receptor ; prostate cancer ; dimer

Ferreira JF, Luthria DL, Sasaki T, Heyerick A.
Flavonoids from Artemisia annua L. as antioxidants and their potential synergism with artemisinin against malaria and cancer
Molecules. 2010 Apr 29 ;15(5):3135-70. doi : 10.3390/molecules15053135. PMID : 20657468 ; PMCID : PMC6263261.

Review

Abstract

Artemisia annua is currently the only commercial source of the sesquiterpene lactone artemisinin.Since artemisinin was discovered as the active component of A. annua in early 1970s, hundreds of papers have focused on the anti-parasitic effects of artemisinin and its semi-synthetic analogs dihydroartemisinin, artemether, arteether, and artesunate. Artemisinin per se has not been used in mainstream clinical practice due to its poor bioavailability when compared to its analogs. In the past decade, the work with artemisinin-based compounds has expanded to their anti-cancer properties. Although artemisinin is a major bioactive component present in the traditional Chinese herbal preparations (tea), leaf flavonoids, also present in the tea, have shown a variety of biological activities and may synergize the effects of artemisinin against malaria and cancer. However, only a few studies have focused on the potential synergistic effects between flavonoids and artemisinin. The resurgent idea that multi-component drug therapy might be better than monotherapy is illustrated by the recent resolution of the World Health Organization to support artemisinin-based combination therapies (ACT), instead of the previously used monotherapy with artemisinins. In this critical review we will discuss the possibility that artemisinin and its semi-synthetic analogs might become more effective to treat parasitic diseases (such as malaria) and cancer if simultaneously delivered with flavonoids. The flavonoids present in A. annua leaves have been linked to suppression of CYP450 enzymes responsible for altering the absorption and metabolism of artemisinin in the body, but also have been linked to a beneficial immunomodulatory activity in subjects afflicted with parasitic and chronic diseases.

Zhai DD, Supaibulwatana K, Zhong JJ.
Inhibition of tumor cell proliferation and induction of apoptosis in human lung carcinoma 95-D cells by a new sesquiterpene from hairy root cultures of Artemisia annua
Phytomedicine. 2010 Sep ;17(11):856-61. doi : 10.1016/j.phymed.2010.02.008. Epub 2010 Apr 1. PMID : 20362422.

Abstract

Artemisia annua is a rich source of many bioactive substances, and in our recent work, a new sesquiterpene, (Z)-7-acetoxy-methyl-11-methyl-3-methylene-dodeca-1,6,10-triene (AMDT), was isolated and identified from hairy roots culture of A. annua, and its bioactivity was characterized in this work. AMDT showed moderate cytotoxic activities against the human tumor cell lines of HO8910 (ovary), 95-D (lung), QGY (liver) and HeLa (cervix) by MTT assay, whose IC(50) values were ranged within 52.44-73.3 microM. As lung cancer is the No. 1 killer of global cancer patients, our interest is to investigate the ability of AMDT in inducing apoptosis of 95-D tumor cells. The 95-D cell growth was inhibited by AMDT, and the flow cytometry analysis showed its cell cycle was arrested in the G1 phase. The apoptotic rate of the cells increased in a dose-dependent manner. AMDT lowered the mitochondrial membrane potential and increased the expression of caspase-9 and -3. These results revealed that AMDT could efficiently induce 95-D cell apoptosis through mitochondrial dependent pathway, and it may be a potential chemotherapeutic agent.

He, Q., Shi, J., Shen, X.-L., An, J., Sun, H., Wang, L., Hu, Y.-J., Sun, Q., Fu, L.-C., Sheikh M.S.
Dihydroartemisinin upregulates death receptor 5 expression and cooperates with TRAIL to induce apoptosis in human prostate cancer cells
Cancer Biol. Therap, 2010. 9 (10), 819–824.

Abstract

Dihydroartemisinin (DHA ) is a derivative of artemisinin and is an effective anti-malaria therapeutic used worldwide. In this paper, we report that DHA is as a potential anticancer drug for prostate cancer. Our data indicate that DHA suppresses the PI3-K/Akt and ERK cell survival pathways and triggers the induction of death receptor DR5 and activation of extrinsic and intrinsic cell death signaling. DHA -mediated DR5 induction appears to occur via increased transcriptional activity of DR5 promoter. Our data also show that, while DHA has strong cytotocixity in tumor cells, it exhibits minimal cytotoxic effects on normal prostate epithelial cells. Our studies also demonstrate that DHA worked cooperatively with death ligand TRAIL. Combination of DHA and TRAIL significantly enhanced cell killing above that noted with a single agent alone. Based on these results, we propose a novel idea of developing DHA alone and/or in combination with TRAIL for the treatment of prostate cancer.

Key words : DHA, TRAIL, prostate cancer, death receptor 5, PI3-K/Akt, ERK, combination therapy

Lu, Y.-Y., Chen, T.-S., Wang, X.-P., Li, L.
Single-cell analysis of dihydroartemisinin–induced apoptosis through reactive oxygen species–mediated caspase-8 activation and mitochondrial pathway in ASTC-a-1 cells using fluorescence imaging techniques
J. Biomed. Opt., 2010. 15 (4), 046028–046028-16.

2011

Narendra P. Singh, Jorge F. S. Ferreira, Ji Sun Park, Henry C. Lai
Cytotoxicity of Ethanolic Extracts of Artemisia annua to Molt-4 Human Leukemia Cells
Planta Med 2011 ; 77 : 1788–1793

In vitro Research

Abstract

Although dihydroartemisinin (DHA) and other artemisinin derivatives have selective toxicity towards cancer cells, Artemisia annua (A. annua) extracts containing artemisinin have not been evaluated for their anticancer potential. Our main goal was to assess the anticancer effect of ethanolic leaf extracts of A. annua from Brazilian and Chinese origins (with DHA as a comparison) on normal and cancer cells. Leukocytes and leukemia (Molt-4) cells were counted at 0, 24, 48, and 72 hr after treatment with extracts having artemisinin concentrations of 0, 3.48, 6.96, and 13.92 μg/mL. Also, we assessed the antioxidant capacity of these extracts using the oxygen radical absorbance capacity (ORAC) test. Both extracts had high antioxidant capacity and toxicity towards Molt-4 cells. DHA was significantly more potent (p < 0.05) in killing Molt-4 cells than Brazilian extract at 48 and 72 hr and Chinese extract at 72 hr. In Molt-4 cells, LD50 values for Brazilian and Chinese extracts were comparable at all time points and not significantly different from DHA at 24 hr. In leukocytes, DHA, Chinese extract, and Brazilian extract had LD50 values of 760.42, 13.79, and 28.23 μg/mL of artemisinin, respectively, indicating a better safety index for the Brazilian extract compared to that of the Chinese extract at 24 hr. However, at 48 and 72 hr, the toxicity in leukocytes for any of the treatment groups was not significantly different. These experiments suggest that these extracts may have potential application in cancer treatment.

Efferth T, Herrmann F, Tahrani A, Wink M.
Cytotoxic activity of secondary metabolites derived from Artemisia annua L. towards cancer cells in comparison to its designated active constituent artemisinin
Phytomedicine. 2011 Aug 15 ;18(11):959-69. doi : 10.1016/j.phymed.2011.06.008. Epub 2011 Aug 9. PMID : 21831619.

Abstract

Artemisia annua L. (sweet wormwood, qinhao) has traditionally been used in Chinese medicine. The isolation of artemisinin from Artemisia annua and its worldwide accepted application in malaria therapy is one of the showcase success stories of phytomedicine during the past decades. Artemisinin-type compounds are also active towards other protozoal or viral diseases as well as cancer cells in vitro and in vivo. Nowadays, Artemisia annua tea is used as a self-relianttreatmentin developing countries. The unsupervised use of Artemisia annua tea has been criticized to foster the development of artemisinin resistance in malaria and cancer due to insufficient artemisinin amounts in the plant as compared to standardized tablets with isolated artemisinin or semisynthetic artemisinin derivatives. However, artemisinin is notthe only bioactive compound in Artemisia annua. In the present investigation, we analyzed different Artemisia annua extracts. Dichloromethane extracts were more cytotoxic (range of IC50 : 1.8–14.4 g/ml) than methanol extracts towards Trypanosoma b. brucei (TC221 cells). The range of IC50 values for HeLa cancer cells was 54.1–275.5 g/ml for dichloromethane extracts and 276.3–1540.8 g/ml for methanol extracts. Cancer and trypanosomal cells did not reveal cross-resistance among other compounds of Artemisia annua, namely the artemisinin-related artemisitene and arteanuine B as well as the unrelated compounds, scopoletin and 1,8-cineole. This indicates that cells resistant to one compound retained sensitivity to another one. These results were also supported by microarray-based mRNA expression profiling showing that molecular determinants of sensitivity and resistance were different between artemisinin and the other phytochemicals investigated.

McGovern PE, Christofidou-Solomidou M, Wang W, Dukes F, Davidson T, El-Deiry WS.
Anticancer activity of botanical compounds in ancient fermented beverages (review)
Int J Oncol. 2010 Jul ;37(1):5-14. doi : 10.3892/ijo_00000647. PMID : 20514391

Abstract

Humans around the globe probably discovered natural remedies against disease and cancer by trial and error over the millennia. Biomolecular archaeological analyses of ancient organics, especially plants dissolved or decocted as fermented beverages, have begun to reveal the preliterate histories of traditional pharmacopeias, which often date back thousands of years earlier than ancient textual, ethnohistorical, and ethnological evidence. In this new approach to drug discovery, two case studies from ancient Egypt and China illustrate how ancient medicines can be reconstructed from chemical and archaeological data and their active compounds delimited for testing their anticancer and other medicinal effects. Specifically, isoscopoletin from Artemisia argyi, artemisinin from Artemisia annua, and the latter’s more easily assimilated semi-synthetic derivative, artesunate, showed the greatest activity in vitro against lung and colon cancers. In vivo tests of these compounds previously unscreened against lung and pancreatic cancers are planned for the future.

2012

Crespo-Ortiz, Maria P. ; Wei, Ming Q.
Antitumor Activity of Artemisinin and Its Derivatives : From a Well-Known Antimalarial Agent to a Potential Anticancer Drug
Journal of Biomedicine and Biotechnology Journal of Biomedicine and Biotechnology Volume 2012, Article ID 247597, 18 pages doi:10.1155/2012/247597

Review

Abstract

Improvement of quality of life and survival of cancer patients will be greatly enhanced by the development of highly effective drugsto selectively kill malignant cells. Artemisinin and its analogs are naturally occurring antimalarials which have shown potent anticancer activity. In primary cancer cultures and cell lines, their antitumor actions were by inhibiting cancer proliferation, metastasis, and angiogenesis. In xenograft models, exposure to artemisinins substantially reduces tumor volume and progression. However,the rationale for the use of artemisinins in anticancer therapy must be addressed by a greater understanding of the underlying mechanisms involved in their cytotoxic effects. The primary targets for artemisinin and the chemical base for its preferential effects on heterologous tumor cells need yet to be elucidated. The aim of this paper is to provide an overview of the recent advances and new development of this class of drugs as potential anticancer agents.

2013

Lai, H.C., Singh, N.P., Sasaki, T..
Development of artemisinin compounds for cancer treatment
Invest. New Drugs, 2013 31 (1), 230–246.

Abstract

Artemisinin contains an endoperoxide moiety that can react with iron to form cytotoxic free radicals. Cancer cells contain significantly more intracellular free iron than normal cells and it has been shown that artemisinin and its analogs selectively cause apoptosis in many cancer cell lines. In addition, artemisinin compounds have been shown to have antiangiogenic, anti-inflammatory, anti-metastasis, and growth inhibition effects. These properties make artemisinin compounds attractive cancer chemotherapeutic drug candidates. However, simple artemisinin analogs are less potent than traditional cancer chemotherapeutic agents and have short plasma half-lives, and would require high dosage and frequent administration to be effective for cancer treatment. More potent and target-selective artemisinin-compounds are being developed. These include artemisinin dimers and trimers, artemisinin hybrid compounds, and tagging of artemisinin compounds to molecules that are involved in the intracellular iron-delivery mechanism. These compounds are promising potent anticancer compounds that produce significantly less side effect than traditional chemotherapeutic agents. Keywords Artemisinins . Anticancer properties . Drug development

Xiaoxin X. Zhu, Lan Yang, Yujie J. Li, Dong Zhang, Ying Chen, Petra Kostecká, Eva Kmoníčková & Zdeněk Zídek
Effects of sesquiterpene, flavonoid and coumarin types of compounds from Artemisia annua L. on production of mediators of angiogenesis
Pharmacological Reports volume 65, pages 410–420 (2013)

Abstract

In addition to recognized antimalarial effects, Artemisia annua L. (Qinghao) possesses anticancer properties. The underlying mechanisms of this activity are unknown. The aim of our experiments was to investigate the effects of distinct types of compounds isolated from A. annua on the immune-activated production of major mediators of angiogenesis playing a crucial role in growth of tumors and formation of metastasis.

Methods Included in the study were the sesquiterpene lactones artemisinin and its biogenetic precursors arteannuin B and artemisinic acid. The semi-synthetic analogue dihydroartemisinin was used for comparative purposes. The flavonoids were represented by casticin and chrysosplenol D, the coumarin type of compounds by 4-methylesculetin. Their effects on the lipopolysaccharide (LPS)-induced in vitro production of nitric oxide (NO) were analyzed in rat peritoneal cells using Griess reagent. The LPS-activated production of prostaglandin E2 (PGE2) and cytokines (VEGF, IL-1β, IL-6 and TNF-α) was determined in both rat peritoneal cells and human peripheral blood mononuclear cells using ELISA.

Results All sesquiterpenes (artemisinin, dihydroartemisinin, artemisinic acid, arteannuin B) significantly reduced production of PGE2. Arteannuin B also inhibited production of NO and secretion of cytokines. All NO, PGE2 and cytokines were suppressed by flavonoids casticin and chrysosplenol D. The coumarin derivative, 4-methylesculetin, was ineffective to change the production of any of these factors.

Conclusions The inhibition of immune mediators of angiogenesis by sesquiterpene lactones and flavonoids may be one of the mechanisms of anticancer activity of Artemisia annua L.

Xiang Zhou, Wei-Jian Sun, Wei-Ming Wang, Ke Chen, Ji-Hang Zheng, Ming-Dong Lu, Pi-Hong Li, Zhi-Qiang Zheng
Artesunate inhibits the growth of gastric cancer cells through the mechanism of promoting oncosis both in vitro and in vivo
Anticancer Drugs. 2013 Oct ;24(9):920-7.

Étude in vitro et in vivo

Xiang Zhou et al. ont examiné la signification et le mécanisme de l’artésunate dans la suppression de la prolifération du cancer gastrique in vitro et in vivo. Dans les expériences in vitro, l’artésunate a inhibé la croissance des lignées cellulaires du cancer gastrique (SGC-7901, BGC-823 et AGS) avec une activité dépendante de la concentration, sans effet significatif sur les cellules GES-1. Les cellules BGC-823 traitées à l’artésunate ont présenté les caractéristiques morphologiques typiques de l’oncose plutôt que de l’apoptose. Parallèlement, nous avons observé une surcharge calcique, une régulation négative de l’expression du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire et une régulation positive de l’expression de la calpaïne 2 dans les cellules BGC-823 traitées à l’artésunate. En outre, l’étude in-vivo a montré que l’artésunate produisait une régression tumorale dose-dépendante chez les souris nude. L’activité antitumorale de 240 mg/kg d’artésunate était similaire à celle de 10 mg/kg de docétaxel. En outre, par rapport au groupe témoin, aucune différence significative n’a été observée dans le poids corporel des souris nues traitées par l’artésunate, par rapport aux souris nues traitées par le docétaxel. Ces observations montrent que l’artésunate a des activités inhibitrices concentration-dépendantes contre le cancer gastrique in vitro et in vivo en favorisant l’oncose cellulaire par un impact du calcium, du facteur de croissance endothélial vasculaire et de l’expression de la calpaïne-2.

Résumé publié

This study aims to investigate the significance and mechanism of artesunate involved in suppressing the proliferation of gastric cancer in vitro and in vivo. In the in-vitro experiments, artesunate inhibited the growth of gastric cancer cell lines (SGC-7901, BGC-823, and AGS) with concentration-dependent activity, with no significant effect on GES-1 cells. BGC-823 cells treated with artesunate showed the typical morphologic features of oncosis rather than apoptosis. Meanwhile, we observed calcium overload, downregulation of vascular endothelial growth factor expression, and upregulation of calpain-2 expression in the artesunate-treated BGC-823 cells. In addition, the in-vivo study showed that artesunate produced a dose-dependent tumor regression in nude mice. The antitumor activity of 240 mg/kg artesunate was similar to that of 10 mg/kg docetaxel. Furthermore, compared with the control group, no significant difference was observed in the body weight of artesunate-treated nude mice other than docetaxel-treated nude mice. These observations show that artesunate has concentration-dependent inhibitory activities against gastric cancer in vitro and in vivo by promoting cell oncosis through an impact of calcium, vascular endothelial growth factor, and calpain-2 expression.

2014

Richard E Kast, Georg Karpel-Massler, Marc-Eric Halatsch
CUSP9* treatment protocol for recurrent glioblastoma : aprepitant, artesunate, auranofin, captopril, celecoxib, disulfiram, itraconazole, ritonavir, sertraline augmenting continuous low dose temozolomide
Oncotarget. 2014 Sep 30 ;5(18):8052-82.

Le CUSP9 [Coordinated Undermining of Survival Paths] est l’un des nombreux protocoles de traitement du cancer utilisant des médicaments anciens réadaptés pour interférer avec la signalisation de la croissance des cellules cancéreuses plutôt que de les tuer directement avec des médicaments cytotoxiques. [Le CUSP9 est un traitement spécifiquement ciblé sur le glioblastome qui ajoute à un médicament traditionnel pour tuer les cellules cancéreuses, le témozolomide, neuf médicaments plus anciens, non cytotoxiques, pour bloquer les facteurs de croissance qui favorisent ou dirigent la croissance du glioblastome [l’aprépitant bloque le NK-1, l’auranofin inhibe la thiorédoxine réductase, le captopril inhibe l’enzyme de conversion de l’angiotensine, le célécoxib bloque la cyclooxygénase-2, le disulfirame bloque l’aldéhyde déshydrogénase, l’itraconazole bloque la signalisation Hedgehog, la minocycline inhibe les métalloprotéinases-2 et -9, la quétiapine inhibe le RANKL, la sertraline inhibe le facteur tissulaire]. Ces cibles se sont révélées actives dans le glioblastome.
Dans cet article, Richard E Kast et al. présentent une légère modification, appelée CUSP9*. Les médicaments du CUSP9* - l’aprépitant, l’artésunate, l’auranofin, le captopril, le célécoxib, le disulfirame, l’itraconazole, la sertraline, le ritonavir, sont tous largement approuvés par les autorités réglementaires, commercialisés pour des indications non cancéreuses. Chaque médicament inhibe une ou plusieurs voies importantes de croissance utilisées par le glioblastome. En bloquant les voies de survie, l’objectif est de rendre plus efficace le témozolomide, le médicament cytotoxique standard actuel utilisé dans le traitement primaire du glioblastome. Bien qu’il soit esthétiquement désagréable d’utiliser autant de médicaments à la fois, les médicaments très similaires du CUSP9 original utilisés ensemble ont été bien tolérés lorsqu’ils ont été administrés sur la base d’un usage compassionnel dans les cas qui ont été portés à notre attention jusqu’à présent. Nous nous attendons à une tolérance tout aussi bonne pour le CUSP9*. L’action combinée de cette série de médicaments bloque la signalisation ou l’activité de la phosphorylation de l’AKT, de l’aldéhyde déshydrogénase, de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, de l’anhydrase carbonique -2, -9, -12, des cyclooxygénases-1 et -2, de la cathepsine B, de Hedgehog, de l’interleukine-6, 5-lipoxygénase, métalloprotéinase matricielle -2 et -9, cible mammalienne de la rapamycine, neurokinine-1, pompe d’efflux p-gp, thiorédoxine réductase, facteur tissulaire, protéine tumorale à traduction contrôlée de 20 kDa, et facteur de croissance endothélial vasculaire. Nous pensons qu’étant donné le pronostic actuel après la récidive d’un glioblastome, un essai du CUSP9* est justifié.

Résumé publié

CUSP9 treatment protocol for recurrent glioblastoma was published one year ago. We now present a slight modification, designated CUSP9*. CUSP9* drugs—aprepitant, artesunate, auranofin, captopril, celecoxib, disulfiram, itraconazole, sertraline, ritonavir, are all widely approved by regulatory authorities, marketed for non-cancer indications. Each drug inhibits one or more important growth-enhancing pathways used by glioblastoma. By blocking survival paths, the aim is to render temozolomide, the current standard cytotoxic drug used in primary glioblastoma treatment, more effective. Although esthetically unpleasing to use so many drugs at once, the closely similar drugs of the original CUSP9 used together have been well-tolerated when given on a compassionate-use basis in the cases that have come to our attention so far. We expect similarly good tolerability for CUSP9*. The combined action of this suite of drugs blocks signaling at, or the activity of, AKT phosphorylation, aldehyde dehydrogenase, angiotensin converting enzyme, carbonic anhydrase -2,- 9, -12, cyclooxygenase-1 and -2, cathepsin B, Hedgehog, interleukin-6, 5-lipoxygenase, matrix metalloproteinase -2 and -9, mammalian target of rapamycin, neurokinin-1, p-gp efflux pump, thioredoxin reductase, tissue factor, 20 kDa translationally controlled tumor protein, and vascular endothelial growth factor. We believe that given the current prognosis after a glioblastoma has recurred, a trial of CUSP9* is warranted.

Ho WE, Peh HY, Chan TK, Wong WS.
Artemisinins : pharmacological actions beyond anti-malarial.
Pharmacol Ther. 2014 Apr ;142(1):126-39. doi : 10.1016/j.pharmthera.2013.12.001. Epub 2013 Dec 6. PMID : 24316259.

Full text non available

Abstract

Artemisinins are a family of sesquiterpene trioxane lactone anti-malarial agents originally derived from Artemisia annua L. The anti-malarial action of artemisinins involves the formation of free radicals via cleavage of the endoperoxide bond in its structure, which mediate eradication of the Plasmodium species. With its established safety record in millions of malarial patients, artemisinins are also being investigated in diseases like infections, cancers and inflammation. Artemisinins have been reported to possess robust inhibitory effects against viruses (e.g. Human cytomegalovirus), protozoa (e.g. Toxoplasma gondii), helminths (e.g. Schistosoma species and Fasciola hepatica) and fungi (e.g. Cryptococcus neoformans). Artemisinins have demonstrated cytotoxic effects against a variety of cancer cells by inducing cell cycle arrest, promoting apoptosis, preventing angiogenesis, and abrogating cancer invasion and metastasis. Artemisinins have been evaluated in animal models of autoimmune diseases, allergic disorders and septic inflammation. The anti-inflammatory effects of artemisinins have been attributed to the inhibition of Toll-like receptors, Syk tyrosine kinase, phospholipase Cγ, PI3K/Akt, MAPK, STAT-1/3/5, NF-κB, Sp1 and Nrf2/ARE signaling pathways. This review provides a comprehensive update on non-malarial use of artemisinins, modes of action of artemisinins in different disease conditions, and drug development of artemisinins beyond anti-malarial. With the concerted efforts in the novel synthesis of artemisinin analogs and clinical pharmacology of artemisinins, it is likely that artemisinin drugs will become a major armamentarium combating a variety of human diseases beyond malaria.

Keywords : Allergy ; Artesunate ; Autoimmune disorder ; Cancer ; Dihydroartemisinin ; Infection.

Ho WE, Peh HY, Chan TK, Wong WS.
Artemisinins : pharmacological actions beyond anti-malarial.
Pharmacol Ther. 2014 Apr ;142(1):126-39. doi : 10.1016/j.pharmthera.2013.12.001. Epub 2013 Dec 6. PMID : 24316259.

Full text non available

Abstract

Artemisinins are a family of sesquiterpene trioxane lactone anti-malarial agents originally derived from Artemisia annua L. The anti-malarial action of artemisinins involves the formation of free radicals via cleavage of the endoperoxide bond in its structure, which mediate eradication of the Plasmodium species. With its established safety record in millions of malarial patients, artemisinins are also being investigated in diseases like infections, cancers and inflammation. Artemisinins have been reported to possess robust inhibitory effects against viruses (e.g. Human cytomegalovirus), protozoa (e.g. Toxoplasma gondii), helminths (e.g. Schistosoma species and Fasciola hepatica) and fungi (e.g. Cryptococcus neoformans). Artemisinins have demonstrated cytotoxic effects against a variety of cancer cells by inducing cell cycle arrest, promoting apoptosis, preventing angiogenesis, and abrogating cancer invasion and metastasis. Artemisinins have been evaluated in animal models of autoimmune diseases, allergic disorders and septic inflammation. The anti-inflammatory effects of artemisinins have been attributed to the inhibition of Toll-like receptors, Syk tyrosine kinase, phospholipase Cγ, PI3K/Akt, MAPK, STAT-1/3/5, NF-κB, Sp1 and Nrf2/ARE signaling pathways. This review provides a comprehensive update on non-malarial use of artemisinins, modes of action of artemisinins in different disease conditions, and drug development of artemisinins beyond anti-malarial. With the concerted efforts in the novel synthesis of artemisinin analogs and clinical pharmacology of artemisinins, it is likely that artemisinin drugs will become a major armamentarium combating a variety of human diseases beyond malaria.

Keywords : Allergy ; Artesunate ; Autoimmune disorder ; Cancer ; Dihydroartemisinin ; Infection.

2015

Mi YJ, Geng GJ, Zou ZZ, Gao J, Luo XY, Liu Y, Li N, Li CL, Chen YQ, Yu XY, Jiang J.
Dihydroartemisinin inhibits glucose uptake and cooperates with glycolysis inhibitor to induce apoptosis in non-small cell lung carcinoma cells
PLoS One 2015. 10 (3), e0120426.

Abstract

Despite recent advances in the therapy of non-small cell lung cancer (NSCLC), the chemotherapy efficacy against NSCLC is still unsatisfactory. Previous studies show the herbal antimalarial drug dihydroartemisinin (DHA) displays cytotoxic to multiple human tumors. Here, we showed that DHA decreased cell viability and colony formation, induced apoptosis in A549 and PC-9 cells. Additionally, we first revealed DHA inhibited glucose uptake in NSCLC cells. Moreover, glycolytic metabolism was attenuated by DHA, including inhibition of ATP and lactate production. Consequently, we demonstrated that the phosphorylated forms of both S6 ribosomal protein and mechanistic target of rapamycin (mTOR), and GLUT1 levels were abrogated by DHA treatment in NSCLC cells. Furthermore, the upregulation of mTOR activation by high expressed Rheb increased the level of glycolytic metabolism and cell viability inhibited by DHA. These results suggested that DHA-suppressed glycolytic metabolism might be associated with mTOR activation and GLUT1 expression. Besides, we showed GLUT1 overexpression significantly attenuated DHA-triggered NSCLC cells apoptosis. Notably, DHA synergized with 2-Deoxy-D-glucose (2DG, a glycolysis inhibitor) to reduce cell viability and increase cell apoptosis in A549 and PC-9 cells. However, the combination of the two compounds displayed minimal toxicity to WI-38 cells, a normal lung fibroblast cell line. More importantly, 2DG synergistically potentiated DHA-induced activation of caspase-9, -8 and -3, as well as the levels of both cytochrome c and AIF of cytoplasm. However, 2DG failed to increase the reactive oxygen species (ROS) levels elicited by DHA. Overall, the data shown above indicated DHA plus 2DG induced apoptosis was involved in both extrinsic and intrinsic apoptosis pathways in NSCLC cells.

Yarnell E.
Preliminary Case Series of Artemisinin for Prostate Cancer in a Naturopathic Practice
J Restor Med. 2015 Dec 1 ;4(1):24-32.

Étude rétrospective dune série de cas

Yarnell E s’est donné pour objectif déterminer si l’artémisinine en prise orale est sûre et a un effet à court terme sur la cinétique de l’antigène spécifique de la prostate chez les patients atteints de cancer de la prostate.

Il a pour cela analysé rétrospectivement une série de cas dans le cadre d’unne clinique privée d’urologie naturopathique à Seattle, WA.

Tous les patients atteints de cancer de la prostate traités à l’artémisinine ont été identifiés rétrospectivement entre 2005 et 2008. Au total, 15 patients ayant pris de l’artémisinine ont été identifiés et inclus dans l’étude, dont 5 patients qui avaient déjà subi une prostatectomie radicale (PR) et qui présentaient des récidives biochimiques, ainsi que 10 patients sans traitement conventionnel préalable pour le CaP.

L’Artémisinine orale pulsée à haute dose 300-400 mg a été administré trois fois par jour une semaine sur deux pendant 3-24 mois (médiane 9,5 mois, IQR 5-12 mois). Tous les patients ont été traités par un ensemble d’autres thérapies naturopathiques.

Les résultats primaires étaient le temps de doublement et la vitesse de l’antigène spécifique de la prostate ; les résultats secondaires étaient les signes et symptômes de métastases et la survie.

Parmi les patients ayant déjà subi une RP, 2/5 (40 %) ont vu la cinétique du l’antigène spécifique de la prostate s’améliorer après le traitement à l’artémisinine. Parmi les patients n’ayant jamais subi de RP, 5/10 (50 %) ont vu la cinétique de leur l’antigène spécifique de la prostate s’améliorer. Aucun patient n’a développé de signes de métastases et aucun patient n’est décédé. Aucun effet indésirable n’a été signalé.

Cette étude pilote fournit des données préliminaires qui suggèrent que le traitement oral pulsé à forte dose d’artémisinine peut avoir une activité chez les patients atteints de cancer de la prostate. Un essai contrôlé de plus grande envergure est justifié pour confirmer ces effets bénéfiques préliminaires.

Résumé publié

Objective : To determine if oral artemisinin is safe and has a short-term effect on prostate specific antigen (PSA) kinetics in patients with prostate cancer (CaP).

Design : Retrospective case series.

Setting : A private naturopathic urology clinic in Seattle, WA.

Patients : All artemisinin-treated CaP patients were identified retrospectively between 2005 and 2008. A total of 15 patients were identified who had taken artemisinin and included in the study, comprising 5 patients who had previously undergone radical prostatectomy (RP) and were having biochemical recurrences as well as 10 patients with no prior conventional therapy for CaP.

Interventions : High-dose, pulsed oral artemisinin 300-400 mg three times a day every other week for 3-24 months (median 9.5 months, IQR 5-12 months). All patients were treated with an array of other naturopathic therapies.

Outcome measures : The primary outcomes were the PSA doubling time and velocity ; secondary outcome measures were signs and symptoms of metastasis and survival.

Results : Of those patients who have previously undergone RP, 2/5 (40%) had improved PSA kinetics after artemisinin therapy. Of those with no prior RP, 5/10 (50%) had improved PSA kinetics. No patient developed signs of metastasis and no patients died. There were no reported adverse effects.

Conclusions : This pilot study provides preliminary evidence to suggest that high-dose, pulsed oral artemisinin therapy may have activity in patients with CaP. A larger controlled trial is warranted to confirm these preliminary beneficial effects.

Keywords : Artemisinin ; Naturopathic medicine ; PSA doubling time ; PSA velocity ; Prostate cancer.

Sanjeev Krishna, Senthil Ganapathi, Irina Chis Ster, Mohamed E M Saeed, Matt Cowan, Caroline Finlayson, Hajnalka Kovacsevics, Herwig Jansen, Peter G Kremsner, Thomas Efferth, Devinder Kumar
Randomised, Double Blind, Placebo-Controlled Pilot Study of Oral Artesunate Therapy for Colorectal Cancer
EBioMedicine. 2014 Nov 15 ;2(1):82-90.

A randomised, double blind, placebo-Controlled pilot study of oral artesunate therapy for colorectal cancer
Ebio Medicine 2 (2015) 82–90.

Essai clinique

S. Krishna et al ont réalisé un essai monocentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo chez 23 patients atteints de carcinome colorectal. Après le diagnostic et avant l’intervention chirurgicale, les patients ont reçu soit 14 jours d’artésunate par voie orale (200 mg ; n = 12), soit un placebo (n = 11). Les paramètres de résultats étaient la survie clinique ainsi que l’évaluation immunohistochimique en termes de taux d’apoptose (mesuré par le test TUNEL) et l’expression de plusieurs marqueurs tumoraux (VEGF, EGFR, c-MYC, CD31, Ki67 et p53). Vingt des vingt-trois patients (artésunate = 9, placebo = 11) ont terminé le protocole de l’essai. Une fraction de cellules apoptotiques supérieure à 7 % a été observée chez 67 % des patients du groupe traité par artésunate et 55 % des patients du groupe placebo. L’analyse bayésienne a révélé que les probabilités du traitement par artésunate réduisaient le Ki67 et augmentaient l’expression du CD31 avec des facteurs de 0,89 et 0,79, respectivement. Le suivi médian pendant 42 mois a montré qu’un patient traité par artésunate et six patients traités par placebo ont développé des tumeurs réfractaires.

Résumé publié

Background : Artesunate is an antimalarial agent with broad anti-cancer activity in in vitro and animal experiments and case reports. Artesunate has not been studied in rigorous clinical trials for anticancer effects.

Aim : To determine the anticancer effect and tolerability of oral artesunate in colorectal cancer (CRC).

Methods : This was a single centre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Patients planned for curative resection of biopsy confirmed single primary site CRC were randomised (n = 23) by computer-generated code supplied in opaque envelopes to receive preoperatively either 14 daily doses of oral artesunate (200 mg ; n = 12) or placebo (n = 11). The primary outcome measure was the proportion of tumour cells undergoing apoptosis (significant if > 7% showed Tunel staining). Secondary immunohistochemical outcomes assessed these tumour markers : VEGF, EGFR, c-MYC, CD31, Ki67 and p53, and clinical responses.

Findings : 20 patients (artesunate = 9, placebo = 11) completed the trial per protocol. Randomization groups were comparable clinically and for tumour characteristics. Apoptosis in > 7% of cells was seen in 67% and 55% of patients in artesunate and placebo groups, respectively. Using Bayesian analysis, the probabilities of an artesunate treatment effect reducing Ki67 and increasing CD31 expression were 0.89 and 0.79, respectively. During a median follow up of 42 months 1 patient in the artesunate and 6 patients in the placebo group developed recurrent CRC.

Interpretation : Artesunate has anti-proliferative properties in CRC and is generally well tolerated.

Keywords : Artesunate ; Colorectal cancer ; Dihydroartemisinin ; Ki67 ; Neutropaenia.

Da Eun Jeong, Hye Jin Jin Song, Sharon Lim, Se Jeong Jeong Lee, Joung Eun Lim 5, Do-Hyun Nam, Kyeung Min Joo , Byong Chang Jeong, Seong Soo Jeon 5, Han Yong Choi, Hye Won Lee
Repurposing the anti-malarial drug artesunate as a novel therapeutic agent for metastatic renal cell carcinoma due to its attenuation of tumor growth, metastasis, and angiogenesis
PLoS One 2015. 10 (3), e0120426.

Revue

Malgré les progrès réalisés dans le développement de thérapies moléculaires ciblées, le carcinome métastatique des cellules rénales (CCR) reste incurable. L’artésunate, un médicament antipaludéen bien connu et peu toxique, présente des actions anti-tumorales hautement sélectives contre diverses tumeurs par la génération de radicaux libres cytotoxiques centrés sur le carbone en présence de fer libre. Cependant, l’efficacité thérapeutique de l’artésunate contre le RCC métastatique n’a pas encore été complètement élucidée.
Dans l’analyse d’un ensemble de données provenant de l’Atlas du génome du cancer (TCGA) (n = 469) et d’un ensemble de microréseaux tissulaires du Samsung Medical Center (n = 119) provenant d’une cohorte de patients atteints d’un cancer du rein à cellules claires (ccRCC), la régulation à la hausse du récepteur de la transferrine 1 (TfR1), qui est un marqueur prédictif bien connu pour l’artésunate, a été corrélée avec la présence de métastases à distance et un pronostic défavorable.
De plus, l’artésunate a exercé une puissante cytotoxicité sélective contre les lignées cellulaires humaines de RCC (Caki-1, 786-O et SN12C-GFP-SRLu2) et a sensibilisé ces cellules au sorafenib in vitro, et l’étendue de la cytotoxicité de l’artésunate était corrélée à l’expression du TfR1.
Il a été démontré que l’inhibition de la croissance des lignées cellulaires humaines de cancer du rein par l’artésunate résulte de l’induction d’un arrêt du cycle cellulaire à la phase G2/M et d’une mort cellulaire de type oncose. L’artésunate a inhibé la clonogénicité et l’invasion des cellules de RCC humain et les effets anti-angiogéniques in vitro de manière dose-dépendante.
En accord avec ces données in vitro, les effets anti-tumoraux, anti-métastatiques et anti-angiogéniques de l’ART ont également été validés sur des xénogreffes humaines de type 786-O.
L’artésunate apparaît donc comme un nouveau candidat prometteur pour le traitement du RCC humain, seul ou en combinaison avec d’autres thérapies. Mots clés : artésunate ; repurposing de médicament ; métastase ; oncose ; carcinome des cellules rénales.

Résumé publié

Despite advances in the development of molecularly targeted therapies, metastatic renal cell carcinoma (RCC) is still incurable. Artesunate (ART), a well-known anti-malarial drug with low toxicity, exhibits highly selective anti-tumor actions against various tumors through generation of cytotoxic carbon-centered free radical in the presence of free iron. However, the therapeutic efficacy of ART against metastatic RCC has not yet been fully elucidated. In the analysis on a dataset from The Cancer Genome Atlas (TCGA) (n = 469) and a tissue microarray set from Samsung Medical Center (n = 119) from a cohort of patients with clear cell RCC (ccRCC), up-regulation of transferrin receptor 1 (TfR1), which is a well-known predictive marker for ART, was correlated with the presence of distant metastasis and an unfavorable prognosis. Moreover, ART exerted potent selective cytotoxicity against human RCC cell lines (Caki-1, 786-O, and SN12C-GFP-SRLu2) and sensitized these cells to sorafenib in vitro, and the extent of ART cytotoxicity correlated with TfR1 expression. ART-mediated growth inhibition of human RCC cell lines was shown to result from the induction of cell cycle arrest at the G2/M phase and oncosis-like cell death. Furthermore, ART inhibited cell clonogenicity and invasion of human RCC cells and anti-angiogenic effects in vitro in a dose-dependent manner. Consistent with these in vitro data, anti-tumor, anti-metastatic and anti-angiogenic effects of ART were also validated in human 786-O xenografts. Taken together, ART is a promising novel candidate for treating human RCC, either alone or in combination with other therapies.

Keywords : artesunate ; drug repurposing ; metastasis ; oncosis ; renal cell carcinoma.

Mi YJ, Geng GJ, Zou ZZ, Gao J, Luo XY, Liu Y, Li N, Li CL, Chen YQ, Yu XY, Jiang J.
Dihydroartemisinin inhibits glucose uptake and cooperates with glycolysis inhibitor to induce apoptosis in non-small cell lung carcinoma cells
PLoS One 2015. 10 (3), e0120426.

Des études antérieures ont montré que la dihydroartémisinine , un médicament antipaludéen à base de plante, est cytotoxique pour de nombreuses tumeurs humaines. Avec cette étude, Mi YJ. Et al. montré que la dihydroartémisinine diminue la viabilité cellulaire et la formation de colonies, et induit l’apoptose dans les cellules A549 et PC-9. L’équipe de chercheurs montre également pour la première fois que la dihydroartémisinine inhibe l’absorption du glucose dans les cellules du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). De plus, le métabolisme glycolytique a été atténué par la dihydroartémisinine, y compris l’inhibition de la production d’ATP et de lactate. Par conséquent, nous avons démontré que les formes phosphorylées de la protéine ribosomale S6 et de la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR), ainsi que les niveaux de GLUT1 étaient abrogés par le traitement à la dihydroartémisinine dans les cellules cancéreuse. En outre, la régulation à la hausse de l’activation de mTOR par Rheb fortement exprimé a augmenté le niveau du métabolisme glycolytique et la viabilité cellulaire inhibée par la dihydroartémisinine. Ces résultats suggèrent que le métabolisme glycolytique inhibé par la dihydroartémisinine pourrait être associé à l’activation de mTOR et à l’expression de GLUT1. En outre, nous avons montré que la surexpression de GLUT1 atténuait de manière significative l’apoptose des cellules de du cancer du poumon non à petites cellules déclenchée par lla dihydroartémisinine. La dihydroartémisinine s’est notamment associé au 2-Désoxy-D-glucose (2DG, un inhibiteur de la glycolyse) pour réduire la viabilité cellulaire et augmenter l’apoptose des cellules A549 et PC-9. Cependant, la combinaison des deux composés a présenté une toxicité minimale pour les cellules WI-38, une lignée cellulaire de fibroblastes pulmonaires normaux. Plus important encore, le 2DG a potentialisé de manière synergique l’activation des caspases-9, -8 et -3 induite par la dihydroartémisinine, ainsi que les niveaux de cytochrome c et d’AIF dans le cytoplasme. Cependant, la 2DG n’a pas réussi à augmenter les niveaux d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) induits par la dihydroartémisinine. Dans l’ensemble, les données présentées ci-dessus indiquent que l’apoptose induite par la dihydroartémisinine et le 2DG est impliquée dans les voies d’apoptose extrinsèque et intrinsèque des cellules du du cancer du poumon non à petites cellules.

Résumé publié

Despite recent advances in the therapy of non-small cell lung cancer (NSCLC), the chemotherapy efficacy against NSCLC is still unsatisfactory. Previous studies show the herbal antimalarial drug dihydroartemisinin (DHA) displays cytotoxic to multiple human tumors. Here, we showed that DHA decreased cell viability and colony formation, induced apoptosis in A549 and PC-9 cells. Additionally, we first revealed DHA inhibited glucose uptake in NSCLC cells. Moreover, glycolytic metabolism was attenuated by DHA, including inhibition of ATP and lactate production. Consequently, we demonstrated that the phosphorylated forms of both S6 ribosomal protein and mechanistic target of rapamycin (mTOR), and GLUT1 levels were abrogated by DHA treatment in NSCLC cells. Furthermore, the upregulation of mTOR activation by high expressed Rheb increased the level of glycolytic metabolism and cell viability inhibited by DHA. These results suggested that DHA-suppressed glycolytic metabolism might be associated with mTOR activation and GLUT1 expression. Besides, we showed GLUT1 overexpression significantly attenuated DHA-triggered NSCLC cells apoptosis. Notably, DHA synergized with 2-Deoxy-D-glucose (2DG, a glycolysis inhibitor) to reduce cell viability and increase cell apoptosis in A549 and PC-9 cells. However, the combination of the two compounds displayed minimal toxicity to WI-38 cells, a normal lung fibroblast cell line. More importantly, 2DG synergistically potentiated DHA-induced activation of caspase-9, -8 and -3, as well as the levels of both cytochrome c and AIF of cytoplasm. However, 2DG failed to increase the reactive oxygen species (ROS) levels elicited by DHA. Overall, the data shown above indicated DHA plus 2DG induced apoptosis was involved in both extrinsic and intrinsic apoptosis pathways in NSCLC cells.

Michaelsen FW, Saeed ME, Schwarzkopf J, Efferth T.
Activity of Artemisia annua and artemisinin derivatives, in prostate carcinoma
Phytomedicine. 2015 Dec 15 ;22(14):1223-31. doi : 10.1016/j.phymed.2015.11.001. Epub 2015 Nov 10.

Artemisia annua L, l’artémisinine et l’artésunate ont révélé contre le cancer in vivo et lors d’essais cliniques, mais les observations longitudinales sur l’efficacité d’A. annua chez les patients manquent à ce jour.

Avec cette étude Friedrich-Wilhelm Michaelsen et al ont montré qu’un traitement à long terme avec des capsules d’Artemisia annua combiné à un traitement à court terme au bicalitumide, peut entraîner une régression considérable d’un carcinome avancé et métastasé de la prostate.

L’équipe de chercheurs a procéder en suivant la méthodes suivante : Le diagnostic clinique a été réalisé par des techniques d’imagerie (MRT, scintigraphie, SPECT/CT) et des examens sanguins des paramètres standards de la chimie clinique. Une immunohistochimie du matériel tumoral fixé au formol et inclus en paraffine a été réalisée pour déterminer l’expression de plusieurs biomarqueurs (cycloxygénase-2 (COX2), récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), glutathion S-transférase P1 (GSTP1), Ki-67, MYC, récepteur 1 de la lipoprotéine basse densité oxydée (lectine-like) (LOX1), p53, P-glycoprotéine, récepteur de la transferrine (TFR, CD71), facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), facteur de von Willebrand (CD31)). L’expression immunohistochimique a été comparée à l’expression de l’ARNm de ces marqueurs dans deux lignées cellulaires de carcinome de la prostate (PC-3, DU-145).

Un patient atteint d’un carcinome de la prostate s’est présenté avec un taux d’antigène spécifique de la prostate (PSA) >800 µg/l. Après un traitement à court terme avec du bacalitumide (50 mg/j pendant 14 jours) et un traitement oral à long terme avec des gélules d’A. annua (en continu 5 × 50 mg/j), le taux de PSA est tombé à 0,98 µg/l. La TRM, la scintigraphie et la TEMP/TDM ont permis de vérifier la rémission tumorale. Sept mois plus tard, les taux de PSA et d’ostase ont augmenté, indiquant une récidive tumorale et des métastases squelettiques. Le remplacement des capsules d’A. annua par des injections d’artésunate (2 × 150 mg deux fois par semaine en i.v.) n’a pas empêché la récidive tumorale. Les niveaux de PSA et d’ostase ont augmenté à 1245 µg/l et 434 U/l, respectivement, et la TRM a révélé des métastases squelettiques progressives, indiquant que la tumeur a acquis une résistance. La forte expression de MYC, TFR et VEGFC dans la biopsie du patient correspondait à une forte expression de ces marqueurs dans les cellules PC-3 sensibles à l’artémisinine par rapport aux cellules DU-145 résistantes à l’artémisinine.

Conclusion : Un traitement à long terme avec des capsules d’A. annua combiné à un traitement à court terme au bicalitumide a entraîné une régression considérable du carcinome avancé de la prostate métastasé. Des essais cliniques contrôlés sont nécessaires pour évaluer le bénéfice clinique de A. annua dans le cancer de la prostate.

Résumé publié

Background : Artemisia annua L, artemisinin and artesunate reveal profound activity not only against malaria, but also against cancer in vivo and clinical trials. Longitudinal observations on the efficacy of A. annua in patients are, however missing as of yet.

Methods : Clinical diagnosis was performed by imaging techniques (MRT, scintigraphy, SPECT/CT) and blood examinations of standard parameters from clinical chemistry. Immunohistochemistry of formalin-fixed, paraffin-embedded tumor material was performed to determine the expression of several biomarkers (cycloxygenase-2 (COX2), epidermal growth factor receptor (EGFR), glutathione S-transferase P1 (GSTP1), Ki-67, MYC, oxidized low density lipoprotein (lectin-like) receptor 1 (LOX1), p53, P-glycoprotein, transferrin receptor (TFR, CD71), vascular endothelial growth factor (VEGF), von Willebrand factor (CD31)). The immunohistochemical expression has been compared with the microarray-based mRNA expression of these markers in two prostate carcinoma cell lines (PC-3, DU-145).

Results : A patient with prostate carcinoma (pT3bN1M1, Gleason score 8 (4+4)) presented with a prostate specific antigen (PSA) level >800 µg/l. After short-term treatment with bacalitumide (50 mg/d for 14 days) and long-term oral treatment with A. annua capsules (continuously 5 × 50 mg/d), the PSA level dropped down to 0.98 µg/l. MRT, scintigraphy and SPECT/CT verified tumor remission. Seven months later, PSA and ostase levels increased, indicating tumor recurrence and skeletal metastases. Substituting A. annua capsules by artesunate injections (2 × 150 mg twice weekly i.v.) did not prohibit tumor recurrence. PSA and ostase levels rose to 1245 µg/l and 434 U/l, respectively, and MRT revealed progressive skeletal metastases, indicating that the tumor acquired resistance. The high expression of MYC, TFR, and VEGFC in the patient biopsy corresponded with high expression of these markers in the artemisinin-sensitive PC-3 cells compared to artemisinin-resistant DU-145 cells.

Conclusion : Long-term treatment with A. annua capsules combined with short-term bicalitumide treatment resulted in considerable regression of advanced metastasized prostate carcinoma. Controlled clinical trials are required to evaluate the clinical benefit of A. annua in prostate cancer.

Keywords : Asteraceae ; Drug resistance ; PSA, Sesquiterpene ; Tumor imaging ; Tumor marker.

Mi YJ, Geng GJ, Zou ZZ, Gao J, Luo XY, Liu Y, Li N, Li CL, Chen YQ, Yu XY, Jiang J.
Dihydroartemisinin inhibits glucose uptake and cooperates with glycolysis inhibitor to induce apoptosis in non-small cell lung carcinoma cells
PLoS One 2015. 10 (3), e0120426.

Malgré les progrès récents dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules, l’efficacité de la chimiothérapie contre ce cancer reste insatisfaisante. Des études antérieures ont montré que la dihydroartémisinine, un médicament antipaludéen à base de plantes, est cytotoxique pour de nombreuses tumeurs humaines. Ici, nous avons montré que la dihydroartémisinine diminue la viabilité cellulaire et la formation de colonies, et induit l’apoptose dans les cellules A549 et PC-9. De plus, nous avons révélé pour la première fois que la dihydroartémisinine inhibe l’absorption du glucose dans les cellules du cancer du poumon non à petites cellules. De plus, le métabolisme glycolytique a été atténué par la dihydroartémisinine, y compris l’inhibition de la production d’ATP et de lactate. Par conséquent, nous avons démontré que les formes phosphorylées de la protéine ribosomale S6 et de la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR), ainsi que les niveaux de GLUT1 étaient abrogés par le traitement à la dihydroartémisinine dans les cellules du cancer du poumon non à petites cellules. En outre, la régulation à la hausse de l’activation de mTOR par Rheb fortement exprimé a augmenté le niveau du métabolisme glycolytique et la viabilité cellulaire inhibée par la dihydroartémisinine. Ces résultats suggèrent que le métabolisme glycolytique inhibé par la dihydroartémisinine pourrait être associé à l’activation de mTOR et à l’expression de GLUT1. En outre, nous avons montré que la surexpression de GLUT1 atténuait de manière significative l’apoptose des cellules du cancer du poumon non à petites cellules déclenchée par la dihydroartémisinine. la dihydroartémisinine s’est notamment associé au 2-Désoxy-D-glucose (2DG, un inhibiteur de la glycolyse) pour réduire la viabilité cellulaire et augmenter l’apoptose des cellules A549 et PC-9. Cependant, la combinaison des deux composés a présenté une toxicité minimale pour les cellules WI-38, une lignée cellulaire de fibroblastes pulmonaires normaux. Plus important encore, le 2DG a potentialisé de manière synergique l’activation des caspases-9, -8 et -3 induite par la dihydroartémisinine, ainsi que les niveaux de cytochrome c et d’AIF dans le cytoplasme. Cependant, la 2DG n’a pas réussi à augmenter les niveaux d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) induits par la dihydroartémisinine. Dans l’ensemble, les données présentées ci-dessus indiquent que l’apoptose induite par la dihydroartémisinine et le 2DG est impliquée dans les voies d’apoptose extrinsèque et intrinsèque des cellules du cancer du poumon non à petites cellules.

Résumé publié

Despite recent advances in the therapy of non-small cell lung cancer (NSCLC), the chemotherapy efficacy against NSCLC is still unsatisfactory. Previous studies show the herbal antimalarial drug dihydroartemisinin (DHA) displays cytotoxic to multiple human tumors. Here, we showed that DHA decreased cell viability and colony formation, induced apoptosis in A549 and PC-9 cells. Additionally, we first revealed DHA inhibited glucose uptake in NSCLC cells. Moreover, glycolytic metabolism was attenuated by DHA, including inhibition of ATP and lactate production. Consequently, we demonstrated that the phosphorylated forms of both S6 ribosomal protein and mechanistic target of rapamycin (mTOR), and GLUT1 levels were abrogated by DHA treatment in NSCLC cells. Furthermore, the upregulation of mTOR activation by high expressed Rheb increased the level of glycolytic metabolism and cell viability inhibited by DHA. These results suggested that DHA-suppressed glycolytic metabolism might be associated with mTOR activation and GLUT1 expression. Besides, we showed GLUT1 overexpression significantly attenuated DHA-triggered NSCLC cells apoptosis. Notably, DHA synergized with 2-Deoxy-D-glucose (2DG, a glycolysis inhibitor) to reduce cell viability and increase cell apoptosis in A549 and PC-9 cells. However, the combination of the two compounds displayed minimal toxicity to WI-38 cells, a normal lung fibroblast cell line. More importantly, 2DG synergistically potentiated DHA-induced activation of caspase-9, -8 and -3, as well as the levels of both cytochrome c and AIF of cytoplasm. However, 2DG failed to increase the reactive oxygen species (ROS) levels elicited by DHA. Overall, the data shown above indicated DHA plus 2DG induced apoptosis was involved in both extrinsic and intrinsic apoptosis pathways in NSCLC cells.

2016

Alesaeidi S, Miraj S.
A Systematic Review of Anti-malarial Properties, Immunosuppressive Properties, Anti-inflammatory Properties, and Anti-cancer Properties of Artemisia Annua.
Electron Physician. 2016 Oct 25 ;8(10):3150-3155. doi : 10.19082/3150. PMID : 27957318 ; PMCID : PMC5133043.

Revue

Cette revue fait le point des connaissances des propriétés antipaludiques, immunosuppressives, anti-inflammatoires et anticancéreuses d’Artemisia annua.

Résumé publié

Artemisia annua belongs to the Asteraceae family, indigenous to the mild climate of Asia. The aim of this study was to overview its anti-malarial properties, immunosuppressive properties, anti-inflammatory properties and anti-cancer properties. This systematic review was carried out by searching studies in PubMed, Medline, Web of Science, and IranMedex databases. The initial search strategy identified approximately ninety eight references. In this study, forty six studies were accepted for further screening and met all of our inclusion. The search terms were "Artemisia annua", "therapeutic properties", "and pharmacological effects". Artemisia annua is commonly used for its anti-malarial, immunosuppressive anti-inflammatory properties. Artemisia annua contributes to the treatment of various diseases such as diabetes, heart diseases, arthritis and eczema and possesses various effects such as antibacterial, antioxidant, anticoccidial, and antiviral effects. Furthermore, it was said to be good for cancer treatment. In this study, anti-malarial, immunosuppressive, anti-inflammatory properties of this plant are presented using published articles in scientific sites.

Keywords : Alternative and complementary medicine ; Artemisia annua ; Pharmacognosy ; Phytochemicals ; Therapeutic effects.

Ko YS, Lee WS, Panchanathan R, Joo YN, Choi YH, Kim GS, Jung JM, Ryu CH, Shin SC, Kim HJ.
Polyphenols from Artemisia annua L Inhibit Adhesion and EMT of Highly Metastatic Breast Cancer Cells MDA-MB-231
Phytother Res. 2016 Jul ;30(7):1180-8. doi : 10.1002/ptr.5626. Epub 2016 May 6. PMID : 27151203.

In vitro study

Abstract

Recent evidence suggests that polyphenolic compounds from plants have anti-invasion and anti-metastasis capabilities. The Korean annual weed, Artemisia annua L., has been used as a folk medicine for treatment of various diseases. Here, we isolated and characterized polyphenols from Korean A. annua L (pKAL). We investigated anti-metastatic effects of pKAL on the highly metastatic MDA-MB-231 breast cancer cells especially focusing on cancer cell adhesion to the endothelial cell and epithelial-mesenchymal transition (EMT). Firstly, pKAL inhibited cell viability of MDA-MB-231 cells in a dose-dependent manner, but not that of human umbilical vein endothelial cells (ECs). Polyphenols from Korean A. annua L inhibited the adhesion of MDA-MB-231 cells to ECs through reducing vascular cell adhesion molecule-1 expression of MDA-MB-231 and ECs, but not intracellular adhesion molecule-1 at the concentrations where pKAL did not influence the cell viability of either MDA-MB-231 cells nor EC. Further, pKAL inhibited tumor necrosis factor-activated MDA-MB-231 breast cancer cell invasion through inhibition of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 and EMT. Moreover, pKAL inhibited phosphorylation of Akt, but not that of protein kinase C. These results suggest that pKAL may serve as a therapeutic agent against cancer metastasis at least in part by inhibiting the cancer cell adhesion to ECs through suppression of vascular cell adhesion molecule-1 and invasion through suppression of EMT.

Keywords : breast cancer cell ; endothelial cell ; metastasis ; Artemisia annua L ; VCAM-1 ; EMT.

Ean-Jeong Seo, Mohamed Saeed, Betty Yuen Kwan Law, An Guo Wu, Onat Kadioglu,1 Henry Johannes Greten, and Thomas Efferth
Pharmacogenomics of Scopoletin in Tumor Cells
Molecules. 2016 Apr ; 21(4) : 496. Christopher W. K. Lam, Academic Editor Published online 2016 Apr 15. doi : 10.3390/molecules21040496 PMCID : PMC6273985 PMID : 27092478

Abstract

Drug resistance and the severe side effects of chemotherapy necessitate the development of novel anticancer drugs. Natural products are a valuable source for drug development. Scopoletin is a coumarin compound, which can be found in several Artemisia species and other plant genera. Microarray-based RNA expression profiling of the NCI cell line panel showed that cellular response of scopoletin did not correlate to the expression of ATP-binding cassette (ABC) transporters as classical drug resistance mechanisms (ABCB1, ABCB5, ABCC1, ABCG2). This was also true for the expression of the oncogene EGFR and the mutational status of the tumor suppressor gene, TP53. However, mutations in the RAS oncogenes and the slow proliferative activity in terms of cell doubling times significantly correlated with scopoletin resistance. COMPARE and hierarchical cluster analyses of transcriptome-wide mRNA expression resulted in a set of 40 genes, which all harbored binding motifs in their promoter sequences for the transcription factor, NF-κB, which is known to be associated with drug resistance. RAS mutations, slow proliferative activity, and NF-κB may hamper its effectiveness. By in silico molecular docking studies, we found that scopoletin bound to NF-κB and its regulator IκB. Scopoletin activated NF-κB in a SEAP-driven NF-κB reporter cell line, indicating that NF-κB might be a resistance factor for scopoletin. In conclusion, scopoletin might serve as lead compound for drug development because of its favorable activity against tumor cells with ABC-transporter expression, although NF-κB activation may be considered as resistance factor for this compound. Further investigations are warranted to explore the full therapeutic potential of this natural product.

Keywords : ABC-transporter, cluster analysis, coumarin, herbal medicine, microarrays, multidrug resistance, phytotherapy

2017

Efferth T.
From ancient herb to modern drug : Artemisia annua and artemisinin for cancer therapy
Semin Cancer Biol. 2017 Oct ;46:65-83. doi : 10.1016/j.semcancer.2017.02.009. Epub 2017 Feb 28. PMID : 28254675.

Review

Abstract

Artemisia annua L. is used throughout Asia and Africa as tea and press juice to treat malaria and related symptomes (fever, chills). Its active ingredient, artemisinin (ARS), has been developed as antimalarial drug and is used worldwide. Interestingly, the bioactivity is not restricted to malaria treatment. We and others found that ARS-type drugs also reveal anticancer in vitro and in vivo. In this review, we give a systematic overview of the literature published over the past two decades until the end of 2016. Like other natural products, ARS acts in a multi-specific manner against tumors. The cellular response of ARS and its derivatives (dihydroartemisinin, artesunate, artemether, arteether) towards cancer cells include oxidative stress response by reactive oxygen species and nitric oxide, DNA damage and repair (base excision repair, homologous recombination, non-homologous end-joining), various cell death modes (apoptosis, autophagy, ferroptosis, necrosis, necroptosis, oncosis), inhibition of angiogenesis and tumor-related signal transduction pathways (e.g. Wnt/β-catenin pathway, AMPK pathway, metastatic pathways, and others) and signal transducers (NF-κB, MYC/MAX, AP-1, CREBP, mTOR etc). ARS-type drugs are at the stairways to the clinics. Several published case reports and pilot phase I/II trials indicate clinical anticancer activity of these compounds. Because of unexpected cases of hepatotoxicity, combinations of ARS-type drugs with complementary and alternative medicines are not recommended, until controlled clinical trials will prove the safety of non-approved combination treatments.

Keywords : Artemisia annua ; Artemisinin ; Cancer ; Chemotherapy ; Drug repurposing ; Malaria ; Phytotherapy ; Qinhaosu.

Slezakova S, Ruda-Kucerova J.
Anticancer Activity of Artemisinin and its Derivatives
Anticancer Res. 2017 Nov ;37(11):5995-6003. doi : 10.21873/anticanres.12046. PMID : 29061778.

Review

Abstract

Artemisinin is an extract from the plant Artemisia annua. With its semi-synthetic derivatives, they form a group of well-known and efficacious antimalarial drugs. Recent studies have documented the potential anticancer effect of artemisinin and its derivatives (ARTs). This review summarizes results of preclinical studies, documenting mechanisms of anticancer actions of ARTs and clinical studies focused mainly on efficacy, safety and dose-ranging of ARTs as anticancer chemotherapeutics. The main mechanisms of action of ARTs is the production of reactive oxygen species, inhibition of cell cycle in G0/G1 phase, induction of apoptosis and inhibition of angiogenesis. Safety studies have shown no evident toxicity and low incidence of adverse effects. ARTs potential to inhibit growth of solid tumours suggests their application in a neoadjuvant therapy. Dihydroartemisinin and artesunate exhibit chemosensitising effects in vivo in breast, lung, pancreas and glioma cancer cells, proposing the use of ARTs also in combination anticancer therapy.

Keywords : Artemisinin ; Artesunate ; anticancer activity ; dihydroartemisinin ; review.

Zhenzhong Wang, Chao Wang, Ziyu Wu,c Jun Xue, Baixin Shen, Wei Zuo, Zengjun Wang and Shou-Lin Wang
Artesunate Suppresses the Growth of Prostatic Cancer Cells through Inhibiting Androgen Receptor
Vol. 40, No. 4 Biol. Pharm. Bull. 40, 479–485 (2017) 479 © 2017 The Pharmaceutical Society of Japan

In vitro study

Abstract

Prostatic cancer (PCa) is a leading cause of cancer related death in males and is often regarded as akind of androgen-sensitive cancer. Artesunate (ART), a semi-synthetic derivative of the Chinese herb Artemisia annua, is such an anti-cancer agent. However, the effects and mechanism of ART on PCa cells remainsunclear. The study aims to elaborate the mechanism of the involvement of androgen receptor (AR) in antiprostatic cancer (PCa) of artesunate (ART). PCa cells 22rvl were used in vivo and in vitro, and the viability and apoptosis were conducted using 3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide(MTT) and terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated deoxyuridine triphosphate nick-end labeling(TUNEL) assay, respectively. Ectopic expressions of AR and DNA methyltransferase (DNMT) were detectedin cells in overexpression or interference of AR or DNMT3b. ART dose-dependently suppressed tumorgrowth, inhibited cell viability, enhanced apoptosis, decreased AR expression, and increased the expressionand the catalytic activity of DNMT3b in 22rv1 cells either in transplanted mice or in vitro. Furthermore, ARdownregulated DNMT3b expression, and overexpression of AR or interference of DNMT3b could reverseART-induced cytotoxicity and apoptosis in 22rvl cells, whereas overexpression of DNMT3b could not changethe effect profiles of ART on the cells. The results indicated that ART suppressed tumor growth of prostaticcancer cells through AR-DNMT3b pathway, underlying ART will allow for the utilization of this Chinesetherapeutic agent for the potential treatment of prostate cancer.

Key words : artesunate ; prostatic cancer ; androgen receptor ; DNA methyltransferase ; apoptosis

Jessica J. Nunes, Swaroop K. Pandey, Anjali Yadav, Sakshi Goel and Bushra Ateeq
Targeting NF-kappa B Signaling by Artesunate Restores Sensitivity of Castrate-Resistant Prostate Cancer Cells to Antiandrogens
Volume 19 Number 4 April 2017 pp. 333–345 333

In vitro research

Abstract :

Androgen deprivation therapy (ADT) is the most preferred treatment for men with metastatic prostate cancer (PCa). However, the disease eventually progresses and develops resistance to ADT in majority of the patients, leading to the emergence of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Here, we assessed artesunate (AS), an artemisinin derivative, for its anticancer properties and ability to alleviate resistance to androgen receptor (AR) antagonists. We have shown AS in combination with bicalutamide (Bic) attenuates the oncogenic properties of the castrate-resistant (PC3, 22RV1) and androgen-responsive (LNCaP) PCa cells.Mechanistically, AS and Bic combination inhibits nuclear factor (NF)-κB signaling and decreases AR and/or AR-variant 7 expression via ubiquitin-mediated proteasomal degradation. The combination induces oxidative stress and apoptosis via survivin downregulation and caspase-3 activation, resulting in poly-ADP-ribose polymerase (PARP) cleavage.Moreover, preclinical castrate-resistant PC3 xenograft studies in NOD/SCIDmice (n =28, seven per group) show remarkable tumor regression and significant reduction in lungs and bonemetastases upon administering AS(50mg/kg per day in two divided doses) andBic (50mg/ kg per day) via oral gavage. Taken together, we for the first time provide a compelling preclinical rationale that AS could disrupt AR antagonist–mediated resistance observed in mCRPC. The current study also indicates that the therapeutic combination of Food and Drug Administration–approved AS or NF-κB inhibitors and AR antagonists may enhance the clinical efficacy in the treatment of mCRPC patients.

Kim EJ, Kim GT, Kim BM, Lim EG, Kim SY, Kim YM. 
Apoptosis-induced effects of extract from Artemisia annua Linné by modulating PTEN/p53/PDK1/Akt/ signal pathways through PTEN/p53-independent manner in HCT116 colon cancer cells
BMC Complement Altern Med. 2017 Apr 28 ;17(1):236. doi : 10.1186/s12906-017-1702-7. PMID : 28454566 ; PMCID : PMC5410043.

Abstract

Background : The extracts from Artemisia annua Linné (AAE) has been known to possess various functions including anti-bacterial, anti-virus and anti-oxidant effects. However, the mechanism of those effects of AAE is not well known. Pursuantly, we determined the apoptotic effects of extract of AAE in HCT116 cell. In this study, we suggested that AAE may exert cancer cell apoptosis through PTEN/PDK1/Akt/p53 signal pathway and mitochondria-mediated apoptotic proteins.

Methods : We measured 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay, lactate dehydrogenase (LDH) assay, Hoechst 33342 staining, Annexin V-PI staining, Mitopotential assay, immunofluorescence (IF) and Western blotting. Accordingly, our study showed that AAE treatment to HCT116 cells resulted in inhibition of PDK1, Akt, MDM2, Bcl-2, and pro-caspase 3 as well as activation of PTEN, p53-upregulated modulator of apoptosis (PUMA), Bax and Bak expression. Also we measured in vivo assay that xenograft model, H&E assay, TUNEL assay and IHC.

Results : AAE induced apoptosis via PTEN/p53/PDK1/Akt signal pathways through PTEN/p53-independent manner. AAE inhibit cell viability and increase LDH release in HCT116 colon cancer cell. Also, AAE increase apoptotic bodies, caspase -3,7 activation and reduces mitochondria membrane potential. AAE regulates cytochrome c translocation to the cytoplasm and Bax translocation to the mitochondrial membrane in an Immunofluorescence staining and increase PTEN and p53 expression in an in vivo tumor xenograft model. To elucidate the role of the PTEN/p53/PDK1/Akt signal pathways in cancer control, we conditionally inactivated PTEN/p53/PDK1/Akt signal pathways. We used inhibitors of PTEN, p53, PDK1, Akt. In consequence, these results indicate that AAE induced apoptosis by means of a mitochondrial event through the regulation of proteins such as Bax, Bak and cytochrome c in PDK1/Akt signaling pathways via PTEM/p53-independent manner.

Conclusions : We confirmed the apoptotic effect of extracts of AAE by Modulating PTEN/p53/PDK1/Akt/Signal Pathways through PTEN/p53-independent pathwaysin HCT116 colon cancer cell.

2018

Yu H, Hou Z, Tian Y, Mou Y, Guo C.
Design, synthesis, cytotoxicity and mechanism of novel dihydroartemisinin-coumarin hybrids as potential anti-cancer agents
Eur J Med Chem (2018) 151:434–49. doi : 10.1016/j.ejmech.2018.04.005

Abstract

To develop novel agents with anticancer activities, thirty-four new dihydroartemisinin-coumarin hybrids were designed and synthesized in this study. Those compounds were identified that had great anticancer activity against two cancer cell lines (MDA-MB-231 and HT-29). The structure-activity relationships of the derivatives were also discussed, and the results of docking analysis had shown that carbonic anhydrases IX (CA IX) was very likely to be one of the drug targets of the hybrids. Meanwhile, to clarify the mechanism of the anticancer activity of the hybrids molecule, we did further exploration in the bioactivity of the hybrids. The results had shown that these derivatives obviously inhibited proliferation of HT-29 cell lines, arrested G0/G1 phase of HT-29 cells, suppressed the migration of tumor cells, and induced a great decrease in mitochondrial membrane potential leading to apoptosis of cancer cells. Interestingly, the hybrids also induced the other cell death pathway-ferroptosis.

2019

Lang SJ, Schmiech M, Hafner S, Paetz C, Steinborn C, Huber R, Gaafary ME, Werner K, Schmidt CQ, Syrovets T, Simmet T.
Antitumor activity of an Artemisia annua herbal preparation and identification of active ingredients
Phytomedicine. 2019 Sep ;62:152962. doi : 10.1016/j.phymed.2019.152962. Epub 2019 May 16. PMID : 31132755.

In vitro Research :

L’Artemisia annua L. fait l’objet d’une attention croissante pour son activité anticancéreuse. Cependant, outre l’artémisinine, on connaît moins les ingrédients bioactifs possibles de l’Artemisia annua et de ses préparations à base de plantes. Nous avons émis l’hypothèse qu’en plus de l’artémisinine, les préparations à base d’Artemisia annua pourraient contenir plusieurs ingrédients ayant une activité anticancéreuse potentielle.

Dans cette expérimentation, les cellules MDA-MB-231 du cancer du sein humain triple négatif (TNBC) ainsi que d’autres lignées cellulaires cancéreuses métastatiques résistantes aux traitements ont été utilisées pour étudier in vitro et in vivo l’efficacité anticancéreuse d’un extrait d’Artemisia annua commercialisé comme préparation à base de plantes, qui ne contenait pas d’artémisinine détectable (limite de détection = 0,2 ng/mg). L’extrait a été caractérisé par HPLC-DAD et les composés les plus abondants ont été identifiés par spectroscopie RMN 1H- et 13C et quantifiés par UHPLC-MS/MS. La viabilité cellulaire et divers paramètres apoptotiques ont été quantifiés par cytométrie de flux. Les données in vitro ont été validées dans deux modèles de cancer in vivo, le test de la membrane chorioallantoïque de poussin (CAM) et les xénogreffes orthotopiques de cancer du sein chez les souris nude.
L’extrait d’Artemisia annua, dont l’activité a pu être augmentée par macération d’acétonitrile, a inhibé la viabilité des cellules de cancer du sein (MDA-MB-231 et MCF-7), du pancréas (MIA PaCa-2), de la prostate (PC-3), du poumon non à petites cellules (A459), tandis que les cellules épithéliales mammaires normales, les lymphocytes et les PBMC étaient relativement résistants au traitement par l’extrait.
Les ingrédients les plus abondants de l’extrait, le chrysosplénol D, l’arteannuin B et la casticine, mais pas l’acide arteannuique ni la 6,7-diméthoxycoumarine, ont inhibé la viabilité des cellules cancéreuses du sein MDA-MB-231. L’extrait a provoqué l’accumulation de cellules cancéreuses multinucléées dans les 24 heures de traitement, a augmenté le nombre de cellules dans les phases S et G2/M du cycle cellulaire, suivi par la perte du potentiel de la membrane mitochondriale, l’activation de la caspase 3 et la formation d’une population de cellules hypodiploïdes apoptotiques.
De plus, l’extrait a inhibé la prolifération des cellules cancéreuses, diminué la croissance tumorale et induit l’apoptose in vivo dans des xénogreffes de TNBC MDA-MB-231 cultivées sur CAM ainsi que sur des souris nues.
L’extrait de préparation à base d’Artemisia annua déficiente en artémisinine a présenté une puissante activité anticancéreuse contre le cancer du sein humain triple négatif. De nouveaux ingrédients actifs de l’extrait d’Artemisia annua ayant une activité anticancéreuse potentielle ont été identifiés.

Résumé publié

Background : Artemisia annua L. has gained increasing attention for its anticancer activity. However, beside artemisinin, less is known about the possible bioactive ingredients of Artemisia annua and respective herbal preparations. We hypothesized that, in addition to artemisinin, Artemisia annua preparations might contain multiple ingredients with potential anticancer activity.

Methods : MDA-MB-231 triple negative human breast cancer (TNBC) cells along with other treatment resistant, metastatic cancer cell lines were used to investigate in vitro and in vivo the anticancer efficacy of an Artemisia annua extract marketed as a herbal preparation, which contained no detectable artemisinin (limit of detection = 0.2 ng/mg). The extract was characterized by HPLC-DAD and the most abundant compounds were identified by 1H- and 13C NMR spectroscopy and quantified by UHPLC-MS/MS. Cell viability and various apoptotic parameters were quantified by flow cytometry. In vitro data were validated in two in vivo cancer models, the chick chorioallantoic membrane (CAM) assay and in orthotopic breast cancer xenografts in nude mice.

Results : The Artemisia annua extract, the activity of which could be enhanced by acetonitrile maceration, inhibited the viability of breast (MDA-MB-231 and MCF-7), pancreas (MIA PaCa-2), prostate (PC-3), non-small cell lung cancer (A459) cells, whereas normal mammary epithelial cells, lymphocytes, and PBMC were relatively resistant to extract treatment. Likewise, the extract’s most abundant ingredients, chrysosplenol D, arteannuin B, and casticin, but not arteannuic acid or 6,7-dimethoxycoumarin, inhibited the viability of MDA-MB-231 breast cancer cells. The extract induced accumulation of multinucleated cancer cells within 24 h of treatment, increased the number of cells in the S and G2/M phases of the cell cycle, followed by loss of mitochondrial membrane potential, caspase 3 activation, and formation of an apoptotic hypodiploid cell population. Further, the extract inhibited cancer cell proliferation, decreased tumor growth, and induced apoptosis in vivo in TNBC MDA-MB-231 xenografts grown on CAM as well as in nude mice. Conclusion : An extract of an artemisinin-deficient Artemisia annua herbal preparation exhibits potent anticancer activity against triple negative human breast cancer. New active ingredients of Artemisia annua extract with potential anticancer activity have been identified.

Keywords : Apoptosis ; Artemisia annua extract ; Breast cancer ; CAM ; Cell cycle ; TNBC.

Dina J. Rassiasa, Pamela J. Weathers
Dried leaf Artemisia annua efficacy against non-small cell lung cancer
Phytomedicine 52 (2019) 247–253

In vitro Research

In vitro study

Abstract

Background : Non-small cell lung cancer (NSCLC) is a major subtype of lung cancer with poor prognosis. Artemisinin (AN), produced naturally in Artemisia annua L., has anti-cancer activity. Artemisinin delivered as dried leaf Artemisia (DLA) showed efficacy against malaria in rodents and humans. Hypothesis/Purpose : DLA is posited as being at least as efficacious as artesunate (AS) in its ability to induce cytotoxicity in NSCLC cells and also inhibit tumor growth in a NSCLC xenograft murine model. Study Design : Three NSCLC cell lines were used, a non-cancerous human fibroblast line, and xenograft murine models to compare efficacy of artemisinin delivered p.o. via DLA, DLA extracts (DLAe), and AS. Methods : DLAe was compared to AS using NSCLC cell lines A549, H1299 and PC9 as well as non-cancerous human dermal fibroblasts (HDF) CCD-1108Sk line. Cell viability, cell migration and cell cycle were compared for AS and DLAe. Westerns measured activated caspases-3, -8 and -9 to determine involvement of intrinsic and/or extrinsic apoptotic pathways. Xenograft murine models of A549 and PC9 cells were used to measure tumor growth inhibition by AS or DLA, with tumor volume the primary endpoint.

Results : Both DLAe and AS suppressed A549, H1299 and PC9 cell viability with no inhibition of non-cancerous HDF CCD-1108Sk cells. Caspases-3, -8 and -9 were activated, suggesting cell death was stimulated through both intrinsic and/or extrinsic apoptotic pathways. Both drugs induced G2/M or mitotic arrest in PC9 and H1299 cells, and DLAe induced G1 arrest in A549 cells. AS and DLAe induced DNA damage as double stranded breaks evidenced by phosphorylation of histone H2AX. DLAe inhibited migration of PC9 and A549 cells. In A549 xenografted animals, p.o. AS and DLA inhibited relative tumor growth by 40% and 50%, respectively, compared to controls. AS was ineffective at inhibiting PC9-induced tumor growth, but DLA inhibited relative tumor growth by ∼50% compared to controls. Conclusion : This is the first study demonstrating efficacy of DLA and mechanistic differences of DLAe vs. AS, against NSCLC cells. Compared to AS, DLA possesses qualities of a novel therapeutic for patients with NSCLC.

2020

Feng X, Cao S, Qiu F, Zhang B.
Traditional application and modern pharmacological research of Artemisia annua L.
Pharmacol Ther. 2020 Dec ;216:107650. doi : 10.1016/j.pharmthera.2020.107650. Epub 2020 Aug 3. PMID : 32758647.

Review

Abstract

As a Traditional Chinese Medicine, Artemisia annua L. (A. annua) has been used for the treatment of various diseases since ancient times, including intermittent fevers due to malaria, bone steaming and heat/fever arising from exhaustion, tuberculosis, lice, wounds, scabies, dysentery et al. With the discovery of artemisinin and its excellent anti-malarial activity, A. annua has received great attention. Recently, A. annua has been revealed to show inhibitory effects against parasites (e.g. Plasmodium, Toxoplasma gondii, Leishmania, Acanthamoeba, Schistosoma), viruses (e.g. hepatitis A virus, herpes simplex viruses 1 and 2, human immunodeficiency virus), fungi (Candida, Malassezia, Saccharomyces spp.) and bacteria (Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus, Bacillus, Listeria, Haemophilus, Escherichia, Pseudomonas, Klebsiella, Acinetobacter, Salmonella, Yersinia spp.). A. annua has also been reported to possess anti-inflammatory and anti-cancer actions and been employed for the treatment of osteoarthritis, leukemia, colon cancer, renal cell carcinoma, breast cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancre and hepatoma. Besides, the immunoregulation, anti-adipogenic, anti-ulcerogenic, anti-asthmatic, anti-nociceptive and anti-osteoporotic activities of A. annua were also evaluated. Along these lines, this review summarizes the traditional application and modern pharmacological research of A. annua, providing novel insights of A. annua in the treatment of various diseases.

Keywords : Anti-bacterial ; Anti-cancer ; Anti-fungal ; Anti-inflammatory ; Anti-parasitic ; Anti-viral ; Artemisia annua L. ; Traditional application.

Lang SJ, Schmiech M, Hafner S, Paetz C, Werner K, El Gaafary M, Schmidt CQ, Syrovets T, Simmet T.
Chrysosplenol d, a Flavonol from Artemisia annua, Induces ERK1/2-Mediated Apoptosis in Triple Negative Human Breast Cancer Cells.
Int J Mol Sci. 2020 Jun 8 ;21(11):4090. doi : 10.3390/ijms21114090. PMID : 32521698 ; PMCID : PMC7312517.

Abstract

Triple negative human breast cancer (TNBC) is an aggressive cancer subtype with poor prognosis. Besides the better-known artemisinin, Artemisia annua L. contains numerous active compounds not well-studied yet. High-performance liquid chromatography coupled with diode-array and mass spectrometric detection (HPLC-DAD-MS) was used for the analysis of the most abundant compounds of an Artemisia annua extract exhibiting toxicity to MDA-MB-231 TNBC cells. Artemisinin, 6,7-dimethoxycoumarin, arteannuic acid were not toxic to any of the cancer cell lines tested. The flavonols chrysosplenol d and casticin selectively inhibited the viability of the TNBC cell lines, MDA-MB-231, CAL-51, CAL-148, as well as MCF7, A549, MIA PaCa-2, and PC-3. PC-3 prostate cancer cells exhibiting high basal protein kinase B (AKT) and no ERK1/2 activation were relatively resistant, whereas MDA-MB-231 cells with high basal ERK1/2 and low AKT activity were more sensitive to chrysosplenol d treatment. In vivo, chrysosplenol d and casticin inhibited MDA-MB-231 tumor growth on chick chorioallantoic membranes. Both compounds induced mitochondrial membrane potential loss and apoptosis. Chrysosplenol d activated ERK1/2, but not other kinases tested, increased cytosolic reactive oxygen species (ROS) and induced autophagy in MDA-MB-231 cells. Lysosomal aberrations and toxicity could be antagonized by ERK1/2 inhibition. The Artemisia annua flavonols chrysosplenol d and casticin merit exploration as potential anticancer therapeutics.

Keywords : apoptosis ; artemisia annua ; casticin ; cell cycle ; chick chorioallantoic membrane assay ; chrysosplenol d ; methoxylated flavonoids ; mitogen-activated protein kinase ; triple negative breast cancer.

Ko YS, Jung EJ, Go SI, Jeong BK, Kim GS, Jung JM, Hong SC, Kim CW, Kim HJ, Lee WS.
Polyphenols Extracted from Artemisia annua L. Exhibit Anti-Cancer Effects on Radio-Resistant MDA-MB-231 Human Breast Cancer Cells by Suppressing Stem Cell Phenotype, β-Catenin, and MMP-9.
Molecules. 2020 Apr 21 ;25(8):1916. doi : 10.3390/molecules25081916. PMID : 32326231 ; PMCID : PMC7221914.

In vitro research

Abstract

Artemisia annua L. has been reported to show anti-cancer activities. Here, we determined whether polyphenols extracted from Artemisia annua L. (pKAL) exhibit anti-cancer effects on radio-resistant MDA-MB-231 human breast cancer cells (RT-R-MDA-MB-231 cells), and further explored their molecular mechanisms. Cell viability assay and colony-forming assay revealed that pKAL inhibited cell proliferation on both parental and RT-R-MDA-MB-231 cells in a dose-dependent manner. The anti-proliferative effects of pKAL on RT-R-MDA-MB-231 cells were superior or similar to those on parental ones. Western blot analysis revealed that expressions of cluster of differentiation 44 (CD44) and Oct 3/4, matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and signal transducer and activator of transcription-3 (STAT-3) phosphorylation were significantly increased in RT-R-MDA-MB-231 cells compared to parental ones, suggesting that these proteins could be associated with RT resistance. pKAL inhibited the expression of CD44 and Oct 3/4 (CSC markers), and β-catenin and MMP-9 as well as STAT-3 phosphorylation of RT-R-MDA-MB-231. Regarding upstream signaling, the JNK or JAK2 inhibitor could inhibit STAT-3 activation in RT-R-MDA-MB-231 cells, but not augmented pKAL-induced anti-cancer effects. These findings suggest that c-Jun N-terminal kinase (JNK) or Janus kinase 2 (JAK2)/STAT3 signaling are not closely related to the anti-cancer effects of pKAL. In conclusion, this study suggests that pKAL exhibit anti-cancer effects on RT-R-MDA-MB-231 cells by suppressing CD44 and Oct 3/4, β-catenin and MMP-9, which appeared to be linked to RT resistance of RT-R-MDA-MB-231 cells.

Keywords : Artemisia annua L. ; EMT ; breast cancer cells ; polyphenols ; stem cells.

Eung EJ, Lee WS, Paramanantham A, Kim HJ, Shin SC, Kim GS, Jung JM, Ryu CH, Hong SC, Chung KH, Kim CW.
p53 Enhances Artemisia annua L. Polyphenols-Induced Cell Death Through Upregulation of p53-Dependent Targets and Cleavage of PARP1 and Lamin A/C in HCT116 Colorectal Cancer Cells
Int J Mol Sci. 2020 Dec 7 ;21(23):9315.

In vitro study

Abstract

Plant-derived natural polyphenols exhibit anticancer activity without showing any noticeable toxicities to normal cells. The aim of this study was to investigate the role of p53 on the anticancer effect of polyphenols isolated from Korean Artemisia annua L. (pKAL) in HCT116 human colorectal cancer cells. We confirmed that pKAL induced reactive oxygen species (ROS) production, propidium iodide (PI) uptake, nuclear structure change, and acidic vesicles in a p53-independent manner in p53-null HCT116 cells through fluorescence microscopy analysis of DCF/PI-, DAPI-, and AO-stained cells. The pKAL-induced anticancer effects were found to be significantly higher in p53-wild HCT116 cells than in p53-null by hematoxylin staining, CCK-8 assay, Western blot, and flow cytometric analysis of annexin V/PI-stained cells. In addition, expression of ectopic p53 in p53-null cells was upregulated by pKAL in both the nucleus and cytoplasm, increasing pKAL-induced cell death. Moreover, Western bot analysis revealed that pKAL-induced cell death was associated with upregulation of p53-dependent targets such as p21, Bax and DR5 and cleavage of PARP1 and lamin A/C in p53-wild HCT116 cells, but not in p53-null. Taken together, these results indicate that p53 plays an important role in enhancing the anticancer effects of pKAL by upregulating p53 downstream targets and inducing intracellular cell death processes.

Keywords : Artemisia annua L. ; ROS ; acidic vesicles ; cell death ; colorectal cancer ; p53 ; polyphenols.

Saeed MEM, Breuer E, Hegazy MF, Efferth T.
Retrospective study of small pet tumors treated with Artemisia annua and iron
Int J Oncol. 2020 Jan ;56(1):123-138. doi : 10.3892/ijo.2019.4921. Epub 2019 Nov 25. PMID : 31789393 ; PMCID : PMC6910181.

Abstract

Artemisinin from Artemisia annua L. and its derivatives are well‑known antimalarial drugs. In addition, in vitro studies, in vivo studies and clinical trials have demonstrated that these drugs exhibit anticancer activity in human patients with cancer. Therefore, the aim of the present study was to investigate whether a phytotherapeutic A. annua preparation exerts anticancer activity in veterinary tumors of small pets. Dogs and cats with spontaneous cancer (n=20) were treated with standard therapy plus a commercial A. annua preparation (Luparte®) and compared with a control group treated with standard therapy alone (n=11). Immunohistochemical analyses were performed with formalin‑fixed paraffin‑embedded tumor biopsies to analyze the expression of transferrin receptor (TfR) and the proliferation marker Ki‑67 as possible biomarkers to assess treatment response of tumors to A. annua. Finally, the expression levels of TfR and Ki‑67 were compared with the IC50 values towards artemisinin in two dog tumor cells lines (DH82 and DGBM) and a panel of 54 human tumor cell lines. Retrospectively, the present study assessed the survival times of small animals treated by standard therapy with or without A. annua. A. annua treatment was associated with a significantly higher number of animals surviving >18 months compared with animals without A. annua treatment (P=0.0331). Using a second set of small pet tumors, a significant correlation was identified between TfR and Ki‑67 expression by immunohistochemistry (P=0.025). To further assess the association of transferrin and Ki‑67 expression with cellular response to artemisinin, the present study compared the expression of these two biomarkers and the IC50 values for artemisinin in National Cancer Institute tumor cell lines in vitro. Both markers were inversely associated with artemisinin response, and the expression levels of TfR and Ki‑67 were significantly correlated (P=0.008). In conclusion, the promising results of the present retrospective study warrant further confirmation by prospective studies in the future.

Zhang SQ, Xu HB, Zhang SJ, Li XY.
Identification of the Active Compounds and Significant Pathways of Artemisia Annua in the Treatment of Non-Small Cell Lung Carcinoma based on Network Pharmacology
Med Sci Monit. 2020 May 31 ;26:e923624. doi : 10.12659/MSM.923624. PMID : 32474568 ; PMCID : PMC7285955.

Abstract

Background : Artemisia annua exerts powerful effects in non-small cell lung carcinoma (NSCLC). Some studies have shown that Artemisia annua possesses the characteristics of new therapeutic drugs for NSCLC patients. However, the underlying molecular mechanism of Artemisia annua anti-NSCLC is not yet fully elucidated because Artemisia annua contains hundreds of ingredients. This study aimed to conduct network pharmacological analysis on the mechanism of action of Artemisia annua against NSCLC.

Material/Methods : The active ingredients and corresponding potential targets of Artemisia annua were searched and screened in the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP). Then through The Cancer Genome Atlas (TCGA) and the National Center for Biotechnology Information (NCBI) databases to establish NSCLC related targets. Based on the matching results of Artemisia annua potential targets and NSCLC targets, a protein–protein interaction (PPI) network was constructed to analyze the interactions between these targets and topologically screen the central targets. Furthermore, Gene Ontology (GO) biological functions analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) signal pathways enrichment were carried out.

Results : There were 19 main active ingredients of Artemisia annua screened for target prediction ; 40 NSCLC-related common targets were identified via multiple NSCLC databases. The node area and corresponding degree value of AKT1, MYC, CCND1, VEGFA, JUN, MAPK1, EGFR, and ESR1 were large and could be easily found in the PPI network. The aforementioned results were further verified by the analysis of GO biological function and KEGG enrichment analysis.

Conclusions : The network pharmacology analysis reveals the molecular biological mechanism of Artemisia annua anti-NSCLC via multiple active components, multi-channels, and multi-targets. This suggests that Artemisia annua might be developed as a promising anti-NSCLC drug.

Sanjay KumarRai, Apoorva, Krishna Kumar, Rai, Shashi Pandey-Rai
New perspectives of the Artemisia annua bioactive compounds as an affordable cure in treatment of malaria and cancer
Natural Bioactive Compounds. Technological Advancements, 2021, Pages 299-315

Abstract

Artemisia annua, a herbaceous medicinal plant is the only commercial and economical source of the sesquiterpene lactone artemisinin, which is currently represented as the starting point for an unprecedented discovery in the treatment of cerebral malaria fever worldwide. Artemisinin and its derivatives are the best antimalarial therapeutics presently delivered as artemisinin combination therapy Beyond the therapeutic value as an antiparasitic agent against Plasmodium parasites, the compound artemisinin along with Artemisia leaf flavonoids has the potential of an anticancerous agent. Although this bioactive unique compound artemisinin is a major component synthesized and accumulated in the herbal parts of plants, various leaf flavonoids of this plant also have a variety of specific biological activities that can synergize the effects of artemisinin against malaria and cancer. Cancer cells concentrate iron for use in cellular division similar to the malaria parasite, which also collects higher concentrations of iron than the normal cells, and the peroxide of artemisinin “breaks” this iron, which is immediately transformed into two very aggressive free radicals that can kill the affected cell rapidly. The combination of dihydroartemisinin with ferrous sulfate has been reported to reduce tumor growth. Therefore, iron is often administered several hours before artemisinin to enhance targeting of the cancer cells while sparing normal cells. In this chapter, antimalarial, immunosuppressive, and antiinflammatory properties of this plant are presented using the published information as an affordable medicine in the treatment of malaria and cancer.

Yi Wu, Jing Xu, Yiting Liu, Yiyu Zeng and Guojun Wu
A Review on Anti-Tumor Mechanisms of Coumarins
Front. Oncol., 04 December 2020 | https://doi.org/10.3389/fonc.2020.592853

Abstract

Coumarins are a class of compound with benzopyrone as their basic structure. Due to abundant sources, easy synthesis, and various pharmacological activities, coumarins have attracted extensive attention from researchers. In particular, coumarins have very significant anti-tumor abilities and a variety of anti-tumor mechanisms, including inhibition of carbonic anhydrase, targeting PI3K/Akt/mTOR signaling pathways, inducing cell apoptosis protein activation, inhibition of tumor multidrug resistance, inhibition of microtubule polymerization, regulating the reactive oxygen species, and inhibition of tumor angiogenesis, etc. This review focuses on the mechanisms and the research progress of coumarins against cancers in recent years.

Mis en ligne par La vie re-belle
 10/10/2021
 https://www.lavierebelle.org/potentiels-anticancereux-d

 Documents

 2001_selective_toxicity_of_dihydroartemisinin_and_holotr (...)
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 2002_case_report_of_a_laryngeal_squamous_cell_carcinoma_ (...)
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 2004_artemisinin_induces_apoptosis_in_human_cancer_cells (...)
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 2005_oral_artemisinin_prevents_and_delays_the_developmen (...)
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Artemisia annua et traitement des cancers

Cette rubrique recense les études relatives à l’action d’Artemisia annua L. et de ses composés actifs

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